Nei pazienti con demenza, il dolore può essere un sintomo prodromico (che precede i sintomi) piuttosto che una causa diretta di demenza, o condividere un meccanismo causale comune, secondo i risultati di uno studio pubblicati su Pain.

I dati precedenti avevano indicato che i cambiamenti strutturali permanenti nel cervello di persone con dolore cronico sono simili a quelli osservati nella demenza. Di conseguenza, i ricercatori dello studio hanno cercato di analizzare la relazione temporale tra punteggi antidolorifici e demenza incidente.

In questo studio retrospettivo, i ricercatori hanno usato i dati dello studio di popolazione continuo Whitehall II. Hanno incluso 9.046 partecipanti (2.840 donne e 6.206 uomini) che hanno partecipato ad almeno una delle fasi di misurazione del dolore tra il 1991 e il 1993 e avevano fornito informazioni sul dolore e sulle covariate. Sono state incluse le covariate come i fattori socio-demografici al momento della valutazione del dolore.

Inoltre, i ricercatori dello studio hanno valutato le condizioni di salute da un indice di multi-morbidità, la depressione e il farmaco antidolorifico, usando esami clinici, dati del questionario e cartelle cliniche. Hanno raccolto dati ogni 2 o 3 anni e hanno valutato il dolore usando la scala del dolore corporeo ogni 4-5 anni.

Hanno quindi confrontato le caratteristiche della popolazione dello studio in funzione dello stato di demenza usando il test 'chi quadrato di Pearson' e il test 'analisi della varianza' (ANOVA) attraverso due serie di analisi: l'analisi degli eventi e l'analisi retrospettiva delle traiettorie del dolore su 27 anni.

Dei 9.046 partecipanti, 567 hanno sviluppato la demenza ai 77 anni [deviazione standard (SD) = 5.9] durante i 25 anni studiati. Di questi, il 56,1% ha avuto la diagnosi nei primi 5 anni dello studio. Alla prima ondata di misurazione del dolore, i pazienti con demenza avevano punteggi medi di dolore più elevati (19,4 vs 15.7 per il dolore totale, rispettivamente; P <0,001).

Nell'analisi non aggiustata per le condizioni di salute, il dolore continuo è stato associato ad un aumento del rapporto di pericolo (HR, hazard ratio) della demenza; tuttavia, nell'analisi completamente rettificata, l'associazione è rimasta solo su un periodo medio di 10 anni (HR per 10-aumento = 1,06; 95% CI, 1.01-1.11; P = 0,03). L'associazione tra demenza e misure del dolore era più rilevante con tempo inferiore di studio.

Sul periodo di 27 anni, le traiettorie del dolore differivano tra i pazienti con diagnosi di demenza e quelli senza. A partire da 16 anni prima della diagnosi, i pazienti con demenza avevano punteggi di dolore totale superiore (differenza = 1.4; 95% CI, 0.1-2.7; P = 0,04, corrispondente al 7% di un punteggio totale del dolore totale).

Questa differenza ha raggiunto 5.5 alla diagnosi di demenza (95% CI, 2,5-8.4; P <0,001, corrispondente al 28% del SD del punteggio del dolore totale). Le differenze nella probabilità sono iniziate 11, 6 e 12 anni prima della diagnosi al 2,5% (95% CI, 0,1% -4,8%; P = 0,04) di dolore totale, il 2,7% (95% CI, 0,0% -5,5%; P = 0,05) per intensità di dolore e 1,9% (95% CI, 0,1% -3,7%; p = 0,03) per interferenze di dolore. La probabilità di dolore totale e diagnosi del dolore è stata aumentata di 5 volte dalla diagnosi di demenza.

Le limitazioni presenti nello studio includono la mancanza di dati su caratteristiche, tipo e posizione del dolore, nonché le specifiche condizioni croniche che contribuiscono all'associazione tra dolore e demenza. Inoltre, le informazioni relative al tipo o alla gravità della demenza non erano complete in quanto i pazienti sono stati diagnosticati sulle cartelle cliniche elettroniche.

I ricercatori dello studio hanno concluso che i risultati indicano "che il dolore è un sintomo prodromico di demenza o entrambi condividono meccanismi causali comuni, piuttosto che un importante contributo al rischio di demenza". Inoltre, la forte associazione tra inferenza del dolore e demenza enfatizza l'importanza della gestione del dolore negli anziani.

Il morbo di Alzheimer (MA) è la causa più comune di demenza. Ancora incurabile, colpisce direttamente quasi un milione di persone in Europa e indirettamente milioni di familiari e la società nel suo insieme. Da alcuni anni, la comunità scientifica sospetta che il microbioma intestinale abbia un ruolo nello sviluppo della malattia.

Un team dell'Università di Ginevra (UNIGE) e degli Ospedali universitari di Ginevra (HUG) in Svizzera, insieme ai colleghi italiani del Centro nazionale di ricerca e cura per l'Alzheimer e le malattie psichiatriche Fatebenefratelli di Brescia, Università di Napoli e IRCCS SDN Research Centro di Napoli, confermano la correlazione, nell'uomo, tra uno squilibrio del microbioma intestinale e lo sviluppo di placche amiloidi nel cervello, che sono all'origine dei disturbi neurodegenerativi caratteristici del MA.

Le proteine ​​prodotte da alcuni batteri intestinali, identificate nel sangue dei pazienti, sono riuscite in effetti a modificare l'interazione tra il sistema immunitario e il sistema nervoso e a innescare la malattia. Questi risultati, pubblicati sul Journal of Alzheimer’s Disease, consentono di immaginare nuove strategie preventive basate sulla modulazione del microbioma delle persone a rischio.

Il laboratorio di ricerca del neurologo Giovanni Frisoni, direttore dell'HUG Memory Center e professore del Dipartimento di Riabilitazione e Geriatria della Facoltà di Medicina UNIGE, lavora ormai da diversi anni sull'influenza potenziale del microbioma intestinale sul cervello, e più in particolare sulle malattie neurodegenerative:

"Abbiamo già dimostrato che la composizione del microbioma intestinale nei pazienti con MA è alterata, rispetto alle persone che non soffrono di tali disturbi. Il loro microbioma ha infatti una diversità microbica ridotta, con una sovra-rappresentazione di alcuni batteri e una forte diminuzione di altri microbi.

"Inoltre, abbiamo anche scoperto un'associazione tra un fenomeno infiammatorio rilevato nel sangue, alcuni batteri intestinali e il MA; da qui l'ipotesi che qui abbiamo voluto testare: l'infiammazione del sangue può essere un mediatore tra il microbioma e il cervello?".

Il cervello sotto influenza

I batteri intestinali possono influenzare il funzionamento del cervello e promuovere la neurodegenerazione attraverso diversi percorsi: possono infatti influenzare la regolazione del sistema immunitario e, di conseguenza, possono modificare l'interazione tra sistema immunitario e sistema nervoso.

Nelle placche amiloidi e intorno ai vasi sanguigni del cervello delle persone con MA sono stati trovati lipopolisaccaridi, una proteina situata sulla membrana dei batteri con proprietà pro-infiammatorie. Inoltre, il microbioma intestinale produce metaboliti (in particolare alcuni acidi grassi a catena corta) che, avendo proprietà neuroprotettive e antinfiammatorie, influenzano direttamente o indirettamente la funzione cerebrale.

Moira Marizzoni, ricercatrice del Centro Fatebenefratelli di Brescia e prima autrice di questo lavoro riferisce:

"Per determinare se i mediatori dell'infiammazione e i metaboliti batterici costituiscano un collegamento tra il microbioma intestinale e la patologia amiloide nel MA, abbiamo studiato una coorte di 89 persone tra i 65 e gli 85 anni di età. Alcuni soffrivano di MA o di altre malattie neurodegenerative che causavano problemi di memoria simili, mentre altri non avevano problemi di memoria.

"Abbiamo misurato con scansioni PET la loro deposizione di amiloide e quindi abbiamo quantificato la presenza nel sangue di vari marcatori di infiammazione e di proteine ​​prodotte dai batteri intestinali, come i lipopolisaccaridi e gli acidi grassi a catena corta".

Una correlazione molto chiara

"I nostri risultati sono indiscutibili: alcuni prodotti batterici del microbioma intestinale sono correlati alla quantità di placche amiloidi nel cervello", spiega Moira Marizzoni. "In effetti, livelli ematici elevati di lipopolisaccaridi e alcuni acidi grassi a catena corta (acetato e valerato) erano entrambi associati a grandi depositi di amiloide nel cervello. Al contrario, alti livelli di un altro acido grasso a catena corta, il butirrato, erano associati a una minore patologia amiloide".

Questo lavoro fornisce quindi la prova di un'associazione tra alcune proteine ​​del microbioma intestinale e l'amiloidosi cerebrale attraverso un fenomeno infiammatorio del sangue. Gli scienziati ora lavoreranno per identificare batteri specifici, o un gruppo di batteri, coinvolti in questo fenomeno.

Una strategia basata sulla prevenzione

Questa scoperta apre la strada a strategie protettive, potenzialmente altamente innovative, attraverso la somministrazione di un cocktail batterico, per esempio, o di probiotici che nutrono i batteri 'buoni' nel nostro intestino.

Frisoni conclude:

"Tuttavia, non dovremmo essere troppo veloci ad esultare. Anzi, dobbiamo prima identificare le varietà del cocktail. E poi, un effetto neuroprotettivo potrebbe essere efficace solo in una fase molto precoce della malattia, in un'ottica di prevenzione piuttosto che di terapia.

"Tuttavia, la diagnosi precoce è ancora una delle principali sfide nella gestione delle malattie neurodegenerative, poiché devono essere sviluppati protocolli per identificare gli individui ad alto rischio e trattarli ben prima della comparsa di sintomi rilevabili".

Questo studio fa anche parte di uno sforzo più ampio di prevenzione guidato dalla Facoltà di Medicina dell'UNIGE e dal Centro della Memoria HUG.

La risonanza cerebrale di una donna di 72 anni mostra la perdita di volume dell'ippocampo (frecce). La paziente aveva tutte e tre le caratteristiche (perdita del volume degli ippocampi, Apoe4 e ansia) che lo studio ha trovato associate al passaggio dal lieve decadimento cognitivo alla demenza. Fonte: RSNA

L'ansia è associata a un aumento del tasso di progressione dal lieve deterioramento cognitivo (MCI, mild cognitive impairment) al morbo di Alzheimer (MA), secondo uno studio presentato al meeting annuale della Radiological Society of North America (RSNA).

Il MA rappresenta una crisi grave di salute pubblica in tutto il mondo, con un numero più che doppio di decessi per la malattia dal 2000, rendendola al momento la 5^a causa di morte tra gli over-65 negli Stati Uniti.

Molte persone con MA soffrono dapprima di MCI, un declino delle capacità cognitive, come la memoria e le capacità di pensiero, che è più rapido di quello normalmente associato all'invecchiamento. L'ansia è osservata spesso nei pazienti con MCI, sebbene il suo ruolo nella progressione della malattia non sia ben compreso.

"Sappiamo che la perdita di volume in alcune aree del cervello è un fattore che predice la progressione verso il MA", ha detto l'autrice senior dello studio Maria Vittoria Spampinato MD, prof.ssa di radiologia alla Medical University of South Carolina (MUSC) di Charleston. "In questo studio, volevamo vedere se l'ansia ha un effetto sulla struttura cerebrale, o se l'effetto dell'ansia è indipendente dalla struttura cerebrale nel favorire la progressione della malattia".

Il gruppo di studio comprendeva 339 pazienti, età media di 72 anni, della 2a coorte Alzheimer's Disease Neuroimaging Initiative. Ogni persona aveva una diagnosi di base di MCI; 72 sono passati al MA, mentre 267 sono rimasti stabili.

I ricercatori hanno eseguito la risonanza magnetica cerebrale per determinare i volumi di base dell'ippocampo e della corteccia entorinale, due aree importanti per la formazione dei ricordi. Hanno anche testato la presenza dell'allele ApoE4, il fattore di rischio genetico più diffuso per il MA. L'ansia è stata misurata con indagini cliniche consolidate.

Come previsto, i pazienti che sono progrediti al MA avevano volumi significativamente inferiori nell'ippocampo e nella corteccia entorinale e una maggiore frequenza dell'allele ApoE4. In particolare, però, i ricercatori hanno scoperto che l'ansia era associata in modo indipendente al declino cognitivo.

"I pazienti con MCI e sintomi di ansia hanno sviluppato il MA più velocemente rispetto agli individui senza ansia, indipendentemente dal fatto che avessero un fattore di rischio genetico del MA o una perdita di volume cerebrale", ha detto la prima autrice Jenny Ulber, dottoranda della MUSC.

Il legame tra i sintomi di ansia e una progressione più rapida verso il MA offre un'opportunità per migliorare l'individuazione e la gestione dei pazienti con MCI iniziale, hanno detto i ricercatori.

"Dobbiamo capire meglio l'associazione tra disturbi d'ansia e declino cognitivo", ha detto la dott.ssa Spampinato. "Non sappiamo ancora se l'ansia è un sintomo - in altre parole, la loro memoria sta peggiorando e diventano ansiosi - o se l'ansia contribuisce al declino cognitivo. Se in futuro potessimo scoprire che è l'ansia a causare effettivamente la progressione, allora dovremmo individuare in modo più aggressivo i disturbi d'ansia negli anziani".

"La popolazione geriatrica viene regolarmente sottoposta a test per la depressione in molti ospedali, ma forse questa popolazione vulnerabile dovrebbe essere valutata anche per i disturbi d'ansia", ha aggiunto la Ulber. "Gli individui di mezza età e gli anziani con un livello alto di ansia possono trarre beneficio da un intervento, sia esso farmacologico o una terapia cognitivo-comportamentale, con l'obiettivo di rallentare il declino cognitivo".

Lo studio si è basato su scansioni MRI eseguite in un determinato momento. Per la ricerca futura, il team vorrebbe studiare le risonanze magnetiche ottenute dopo la scansione iniziale per comprendere meglio la connessione tra ansia e struttura cerebrale.

"Ora siamo interessati a osservare i cambiamenti nel tempo per vedere se l'ansia ha un effetto, in un modo o in un altro, sulla velocità con cui progredisce il danno cerebrale", ha detto la dott.ssa Spampinato. "Daremo anche uno sguardo più da vicino alle differenze di genere nell'associazione tra ansia e declino cognitivo".

Sulla base di migliaia di esperimenti nell'arco di più di dieci anni, i biochimici Michael Stern e James McNew ritengono che malattie degenerative così diverse come l'Alzheimer, il Parkinson e l'atrofia muscolare si manifestino in due fasi (verde e rossa) caratterizzate da distinte alterazioni nella segnalazione delle proteine dei percorsi TOR, AMPK, Foxo e JNK. Nella fase iniziale (a sinistra), viene soppressa l'autofagia, il che aumenta lo stress ossidativo, portando infine alla fase tardiva (a destra) in cui l'autofagia viene ripristinata, causando una rapida degenerazione. (Fonte: M. Stern / Rice University)

Michael Stern e James McNew, biochimici della Rice University, hanno studiato come la neurodegenerazione uccide le cellule. Hanno condotto innumerevoli esperimenti per più di dieci anni, e hanno riassunto tutto quello che hanno imparato in un semplice diagramma, che sperano possa cambiare il modo con cui i medici percepiscono e trattano malattie degenerative così diverse come il morbo di Alzheimer (MA), il Parkinson e l'atrofia muscolare.

In uno studio pubblicato questo mese su Molecular Psychiatry, McNew e Stern, professori di Biochimica e Biologia cellulare nel Dipartimento di Bioscienze della Rice, propongono che la degenerazione, a livello cellulare, avviene in due fasi distinte, caratterizzate da attività molto diverse dei percorsi di segnalazione proteica che regolano le funzioni di base delle cellule.

"Vorremmo che i medici e gli altri ricercatori comprendano che le due fasi della degenerazione rappresentano entità distinte, con alterazioni diverse nei percorsi di segnalazione, che hanno effetti distinti sulla patologia della malattia", ha detto Stern. "In altre parole, pensiamo che i pazienti debbano essere trattati in modo diverso a seconda della fase in cui si trovano".

Il diagramma di Stern e McNew mostra che l'attività delle proteine ​​cruciali di segnalazione delle cellule aumenta o diminuisce all'inizio della degenerazione, portando infine allo stress ossidativo. Lo stress ossidativo porta quindi la seconda fase della condizione, durante la quale si verifica la degenerazione, dove le proteine ​​di segnalazione implicate nella prima fase si comportano in modo completamente diverso.

Poiché le cellule si comportano in modo abbastanza diverso nelle due fasi, la ricerca suggerisce che i pazienti in diverse fasi di una malattia possano rispondere in modo diverso allo stesso trattamento.

"Le due fasi della degenerazione non sono state finora riconosciute, quindi non abbiamo capito, clinicamente, che ci sono due popolazioni diverse di pazienti", ha detto McNew. "Oggi sono trattati come una popolazione, e pensiamo che questo abbia confuso gli studi clinici e spieghi perché alcuni esperimenti sul MA hanno dato effetti variabili e non riproducibili. Sarebbe come cercare di trattare tutti i pazienti di meningite con antibiotici senza rendersi conto che ci sono due tipi di meningite, una batterica e una virale".

Stern e McNew hanno iniziato a interessarsi dei processi cellulari nei disturbi neurodegenerativi quando hanno iniziato a studiare la paraplegia spastica ereditaria (HSP) alla fine degli anni 2000. Come disturbo raro, l'HSP è marcato da intorpidimento e debolezza nelle gambe e nei piedi, a causa del progressivo deterioramento dei neuroni che collegano la colonna vertebrale e la gamba inferiore.

Queste sono alcune delle cellule più lunghe del corpo e, iniziando da indizi sui difetti strutturali che potrebbero causare la loro degenerazione, McNew e Stern hanno eseguito esperimenti sui moscerini della frutta per mettere sistematicamente insieme l'effetto domino biochimico che induce progressivamente i neuroni a perdere sempre più funzionalità e, alla fine, a morire.

Si riteneva che il danno dei nervi potesse portare all'atrofia muscolare, ma i loro studi hanno scoperto che le cellule muscolari attaccate ai neuroni iniziavano a degenerare con lo stesso tipo di cascata biochimica, prima che le cellule nervose morissero.

Un protagonista della cascata era una proteina chiamata Tor, un regolatore importante della crescita cellulare e una proteina essenziale per tutte le vite di ordine superiore, dal lievito agli umani. La Tor agisce come una manopola, manovrando la crescita in su o in giù per adattarsi alle condizioni che una cellula sta sperimentando.

In alcune condizioni, una crescita alta è giustificata e vantaggiosa, e in altre la crescita deve essere ridotta per conservare energia e risorse per le faccende quotidiane, come il riciclo o la riparazione che avvengono durante il processo chiamato autofagia.

Alcuni tumori sequestrano la Tor per favorire una crescita aggressiva delle cellule, e un aumento dell'attività della Tor è stato implicato anche nei disturbi neurodegenerativi come il MA e il Parkinson e nelle malattie contrassegnate dall'atrofia muscolare.

Dopo aver compiuto test sul modo in cui la Tor e diverse altre proteine ​​di segnalazione si comportano nella neurodegenerazione, McNew e Stern hanno avuto nel 2018 una sovvenzione del National Institute of Neurological Disorders and Stroke per esperimenti che indagassero sui cambiamenti dei percorsi di segnalazione che si verificano nelle prime fasi della degenerazione.

"All'epoca, avevamo pensato che avrebbe potuto esserci una fase avanzata durante la quale si verifica la degenerazione, ma non abbiamo proposto alcun esperimento per testarlo" ha detto Stern. "Nel nuovo studio, siamo espliciti sull'esistenza di una fase avanzata. Proponiamo meccanicisticamente perché la degenerazione avviene solo durante questa fase e citiamo ricerche abbondanti a supporto".

Stern ha detto che il processo a due fasi descritto nello studio "è il motore di base che fa avanzare la maggior parte, o forse tutte, le forme di degenerazione. Tuttavia, in più, ci sono anche segnali il cui ruolo è specificare la velocità con cui il motore si rovescia".

Per capire la neurodegenerazione, è fondamentale capire come funzionano i segnali, ha detto. Ad esempio, la resistenza all'insulina ha un ruolo ben noto nel guidare il MA, e nello studio McNew e Stern descrivono che lo fa accelerando la progressione nella fase iniziale.

"Allo stesso modo, i nostri dati suggeriscono che i cali nella trasmissione sinaptica, come avviene nel nostro modello di insetti HSP, scatenano la degenerazione accelerando la progressione nella fase iniziale", ha detto McNew. "La nostra sovvenzione NIH è stata finanziata, così abbiamo potuto capire il meccanismo con cui avviene".

Ora che comprendono chiaramente che esistono due fasi della degenerazione, Stern ha detto che lui e McNew vorrebbero effettuare più esperimenti per vedere come sono alterati gli effetti di geni specifici sulla degenerazione quando sono attivati ​​nelle fasi precoci e in quelle avanzate.

"Ciò che vorremmo fare negli ultimi due anni della sovvenzione è ottenere dati per testare alcune delle predizioni che abbiamo formulato, che aiuterà a determinare se le idee che abbiamo presentato hanno probabilità di essere corrette", ha detto Stern.

Un team di ricerca nazionale guidato dal Laboratorio Jackson e dall'Università del Maine, ha scoperto che un gene noto per aiutare a facilitare la comunicazione tra i neuroni nel sistema nervoso è connesso con la demenza del morbo di Alzheimer (MA) e con il declino cognitivo.

Catherine Kaczorowski, prof.ssa associata e cattedra di ricerca di MA al Jackson Laboratory (JAX) e prof.ssa a contratto nella scuola di specializzazione su scienza e ingegneria biomedica (GSBSE), ha guidato uno studio per individuare i meccanismi genetici che influenzano la resistenza o la vulnerabilità all'indebolimento della cognizione e alle demenza, come il MA. Il primo autore è Andrew Ouellette, dottorando del JAX.

Studiando la memoria e il tessuto cerebrale di un grande gruppo di topi geneticamente diversi, il team ha scoperto che l'espressione del gene Dlgap2 è associata al grado di perdita di memoria nei topi e al rischio di demenza di MA negli esseri umani. Ulteriori ricerche accerteranno come il gene influenza la demenza e la funzione mentale.

Il DLGAP2, situato nelle sinapsi dei neuroni, serve ad ancorare i recettori cruciali della segnalazione tra i neuroni, richiesti per l'apprendimento e la memoria. Durante lo studio del tessuto cerebrale umano post-mortem, il team ha trovato livelli bassi di Dlgap2 nelle persone con "salute cognitiva più scadente" e "declino cognitivo più veloce" prima della morte, secondo i ricercatori, il cui studio è pubblicato in Cell Reports.

"Il motivo per cui questo è così importante è perché molte ricerche attorno all'invecchiamento cognitivo e al MA si sono iper-focalizzate su geni di rischio ben noti come APOE e le patologie cerebrali", afferma la Kaczorowski. "Volevamo dare a noi stessi la possibilità di esaminare cose nuove che i ricercatori continuano a ignorare perché non hanno mai sentito parlare di un gene prima".

I ricercatori hanno scoperto che il Dlgap2 influenza la formazione delle spine dendritiche sui neuroni, fatto che può influire sulla funzione cognitiva. Nei topi, spine più lunghe e più sottili a forma di funghi dimostrano prestazioni mentali più elevate rispetto alle spine tozze, afferma Ouellette, e una cognizione più scadente si è correlata a una perdita di spine dendritiche.

Lo studio funge da trampolino per ulteriori ricerche sul Dlgap2. Ouellette esplorerà come quest'ultimo influenza la cognizione e come può essere usato nel trattamento terapeutico della perdita di memoria, che in parte può avvenire manipolando il gene con lo strumento di modifica CRISPR. Altri membri del laboratorio Kaczorowski stanno studiando come regolare il Dlgap2 con prodotti farmaceutici per aiutare a prevenire il declino cognitivo nell'invecchiamento.

[...] Il team ha eseguito la mappatura quantitativa di tratti di loci sulla popolazione di topi, esaminando intere sequenze del genoma per identificare i geni responsabili del cambiamento della funzione cognitiva e dove sono presenti nelle sequenze.

Dopo aver individuato la connessione tra Dlgap2 e calo della memoria dei topi, i ricercatori hanno valutato il suo significato nella funzionalità mentale umana usando studi di associazione sull'intero genoma per la demenza di MA e studiando campioni di tessuto cerebrale post-mortem con scansioni, microscopia e altri metodi.

Ogni giorno usiamo prodotti riciclati. Il denaro, ad esempio, fa un viaggio circolare dalle nostre mani alle banche e viceversa. Una volta che la banconota è troppo consumata per essere usata, la banche la inviano alla distruzione.

Un sistema microscopico simile di smaltimento dei rifiuti è presente nel nostro cervello, dove le cellule del sistema nervoso chiamate neuroni si scambiano messaggeri chimici e rimuovono i vettori in cui viaggiano quando diventano difettosi.

Ora due ricercatori della Johns Hopkins Medicine, Takanari Inoue PhD e Shigeki Watanabe PhD, hanno ricevuto fondi dalla Chan Zuckerberg Initiative per studiare i modi per rendere più efficiente questo processo di gestione dei rifiuti. La ricerca potrebbe alla fine aiutare gli scienziati a sviluppare trattamenti per le malattie neurodegenerative come il Parkinson, la malattia di Huntington e la demenza, condizioni che sono contrassegnate da un errato riciclo delle vescicole che trasportano messaggeri chimici (i neurotrasmettitori).

Inoue e Watanabe studiano la segnalazione e la plasticità cellulare, che consentono alle cellule di comunicare e adattarsi all'attività in cambiamento. Insieme, i loro laboratori collaboreranno per capire come le cellule cerebrali inviano segnali alle cellule immunitarie del cervello per chiedere la rimozione dei rifiuti.

I neuroni sono, notoriamente, cellule dalla forma unica. Il corpo cellulare è circondato da brevi proiezioni (dendriti) e fa crescere un lungo ramo (assone), che si biforca in rami più piccoli e corti (terminali assonali). Alla giunzione tra due neuroni (sinapsi), le vescicole trasportano i neurotrasmettitori da un neurone a un altro.

Ciò accade rapidamente, in millisecondi, ma ci vogliono giorni perché le vescicole appena prodotte viaggino per l'intera lunghezza di un neurone, dal corpo cellulare ai suoi terminali assonali, facendo sì che i neuroni riciclino le vescicole per averne a sufficienza nelle sinapsi.

Mentre le vescicole e le proteine ​​delle vescicole devono essere riciclate all'interno delle sinapsi, le parti difettose devono essere scartate. Alcune parti difettose vengono smaltite nella sinapsi, ma altre devono essere riportate al corpo cellulare per lo smaltimento.

Il sistema di gestione dei rifiuti del cervello funziona in modo meno efficace con l'avanzare dell'età e nei soggetti con determinate mutazioni genetiche. Inoue e Watanabe mirano a capire come il problema della gestione dei rifiuti viene comunicato alle cellule circostanti, e a sviluppare un sistema sintetico per eliminare la spazzatura dalle cellule nervose, su richiesta.

Oltre ai fondi assegnati a Inoue e Watanabe, la Chan Zuckerberg Initiative ha finanziato 30 coppie di ricercatori di tutto il mondo nei suoi progetti pilota Neurodegeneration Collaborative Pairs, un'iniziativa per promuovere la collaborazione tra scienziati che lavorano per curare le malattie neurodegenerative. L'attuale premio fa parte della fase 1 dell'iniziativa. Se selezionata per la fase 2, la coppia riceverà potenzialmente altri fondi.

Secondo Watanabe, la collaborazione consentirà loro di usufruire delle loro tecniche di ricerca e incoraggerà uno scambio aperto di idee. "In un laboratorio, i membri condividono le loro idee, ma poiché usano tecniche simili e affrontano questioni di ricerca correlate, tendono ad affrontare le questioni scientifiche in modo simile", afferma Watanabe. "Tuttavia, parlando con persone di altri laboratori, possono nascere nuove idee". Inoue spiega che "le idee stesse della sovvenzione sono nate, in parte, da un ritiro congiunto dei laboratori a maggio dello scorso anno".

La partnership contribuirà anche alla diversità e agli sforzi di inclusione nella comunità scientifica: entrambi i laboratori sono coinvolti in programmi di ricerca per minoranze sotto-rappresentate. Come parte di questi programmi, la coppia prevede di sviluppare progetti estivi congiunti che consentano agli studenti di lavorare in entrambi i laboratori.

A sinistra: grovigli di tau visti con un nuovo tracciante PET nel tessuto dell'ippocampo nel cervello di un individuo deceduto con sindrome di Down e Alzheimer (da accumulo alto = rosso, a basso = verde). A destra: la tau è importante per la normale funzione delle cellule nervose, ma nell'Alzheimer i lunghi filamenti di tau si aggrovigliano e impediscono alla cellula di funzionare normalmente. Quando ciò accade, le cellule nervose muoiono.

Ricercatori del Karolinska Institutet hanno studiato l'incidenza e la distribuzione regionale dei biomarcatori del morbo di Alzheimer (MA) nel cervello delle persone con sindrome di Down. I risultati possono dare nuove opportunità per una diagnosi più precoce e per il trattamento preventivo della demenza. Lo studio è pubblicato in Molecular Neurodegeneration.

Mentre i progressi medici e i miglioramenti della qualità della vita hanno aumentato l'aspettativa di vita delle persone con sindrome di down fino alla media di 60 anni, quasi il 90% di loro sviluppa il MA se vive abbastanza a lungo.

Nel MA, ciuffi di amiloide formano placche intorno ai neuroni del cervello, mentre un'altra proteina, la tau, si accumula all'interno delle cellule nervose in quelli che sono chiamati grovigli. Placche e grovigli appaiono prima in una regione del cervello, e quindi si diffondono, causando un deterioramento graduale della funzionalità.

Tau e Sindrome di Down

Le persone con sindrome di Down hanno una copia in più del cromosoma 21. Una ragione dell'alta incidenza del MA nelle persone con sindrome di Down è che il gene che codifica la produzione di amiloide si trova sul cromosoma 21, e questo può causare un accumulo di amiloide nel cervello già nell'infanzia.

"Studi precedenti sulla sindrome di Down da parte del nostro gruppo e di altri avevano dimostrato che le forme patologiche di amiloide e tau possono apparire anni prima che la persona mostri segni di demenza", afferma Lotta Granholm, professoressa del Karolinska Institutet e dell'Università di Denver, e una delle autrici senior della ricerca.

Nello studio attuale, i ricercatori hanno esaminato l'entità e la distribuzione di tau e amiloide nel tessuto cerebrale delle persone con sindrome di Down, con o senza una diagnosi di MA, e di persone che erano morte con MA ma senza altre invalidità funzionali.

Le loro analisi hanno dimostrato che l'incidenza di tau nel tessuto cerebrale delle persone con sindrome di Down e MA era più alta che nelle persone con MA ma senza sindrome di Down, suggerendo che la tau è un cambiamento precoce nella sindrome di Down.

"A parte l'alto livello di tau, abbiamo anche misurato una diversa distribuzione regionale della tau nel cervello delle persone con sindrome di Down e MA rispetto al gruppo di controllo", afferma la prima autrice Laetitia Lemoine, assistente prof.ssa del Dipartimento di Neurobiologia, Scienze Assistenziali e Società, del Karolinska Institet.

Trattamenti profilattici

Tracce di tau sono state rilevate anche nel tessuto cerebrale dei feti con sindrome di Down. I ricercatori credono che misure profilattiche precoci contro l'accumulo di tau potrebbero impedire lo sviluppo della patologia di MA nell'infanzia, per questo gruppo di pazienti.

"I nostri studi supportano la necessità di una ricerca continua sul progresso e l'incidenza della placca amiloide e della tau nel cervello, via scansioni del cervello degli individui viventi con sindrome di Down", afferma Agneta Nordberg, prof.ssa del Dipartimento di Neurobiologia e coautrice senior della ricerca. "Il nostro obiettivo è capire meglio quali sono i primi passi da fare per scoprire i cambiamenti patologici che producono sintomi cognitivi e iniziare a dare i farmaci che aiutano a migliorare la qualità della vita".

Sebbene le malattie neurodegenerative stiano diventando sempre più comuni nelle società in invecchiamento di oggi, è tuttora sconosciuto il modo esatto con cui delle proteine ​​anomale accumulate diventano tossiche per i neuroni.

Con uno studio condotto di recente al Daegu Gyeongbuk Institute of Science and Technology, in Corea del Sud, degli scienziati hanno scoperto un nuovo meccanismo d'azione con il quale queste proteine ​​anomale sbloccano realmente la tossicità, di norma latente, delle proteine ​​native. Le loro scoperte costituiscono un percorso completamente nuovo verso lo sviluppo di terapie efficaci.

Grazie alla medicina moderna, gli umani tendono a vivere molto più a lungo di un tempo. Sfortunatamente, questo apre anche una finestra più ampia per lo sviluppo di malattie croniche a insorgenza tardiva, come le malattie neurodegenerative. Nonostante la considerevole ricerca dedicata allo sviluppo di una cura per queste malattie, non ci sono trattamenti efficaci.

La maggior parte di queste malattie neurologiche ha una cosa in comune: un accumulo di proteine ​​anomale intorno ai neuroni. I ricercatori concordano sul fatto che queste proteine ​​prodotte impropriamente diventano progressivamente più tossiche interagendo con quelle ​​sane e interrompendone le funzioni. Questa immagine, tuttavia, potrebbe essere incompleta.

Nello studio recente pubblicato nel Journal of Cell Biology, i ricercatori del DGIST, hanno scoperto il meccanismo d'azione con cui le proteine ​​anomale scatenano in effetti la tossicità intrinseca, ma normalmente latente, di una proteina naturale nei neuroni, causando difetti nei dendriti (parti ramificate di un neurone che si connettono al neurone successivo).

Pertanto, i loro risultati forniscono una certa chiarezza su ciò che accade effettivamente nei neuroni malati. Sebbene i ricercatori si siano focalizzati sulla malattia di Machado-Joseph (MJD), le implicazioni dei loro risultati sono rilevanti anche per altre malattie.

Innanzitutto, hanno selezionato i dati esistenti per trovare geni candidati che sono espressi in modo anomalo nei pazienti di MJD e nei topi modello. Quindi, in base ai risultati e usando moscerini della frutta con MJD come modelli animali, hanno identificato un fattore di trascrizione problematico: una proteina che controlla e regola la trascrizione dal DNA di altre proteine, chiamata NF-κB.

Sebbene questo fattore di trascrizione sia essenziale per il corretto funzionamento e lo sviluppo dei dendriti, i ricercatori hanno scoperto che qualcosa va storto con esso quando le proteine M​JD anomale erano nei paraggi.

Attraverso più esperimenti successivi, hanno chiarito una lunga catena di interazioni inibitorie/attivanti tra le proteine ​​native che, ad un certo punto, si scontrano con le proteine ​​anomale accumulate e ricadono in una 'deregolazione' della NF-κB. A sua volta, questa regolazione impropria sblocca la tossicità latente della NF-κB.

Il professor Sung Bae Lee, che ha guidato lo studio, osserva: "I nostri risultati aprono una nuova strada verso la ricerca di cure per le malattie neurodegenerative, con farmaci inibitori che puntano i fattori tossici latenti regolati impropriamente". Tali nuovi potenziali trattamenti puntano direttamente le prime fasi del danno dei neuroni, impedendo direttamente l'inizio dei disturbi neurologici.

Questo studio accende un faro di speranza per molti paesi che stanno lottando per affrontare i problemi di una società in invecchiamento. "La Corea diventerà una società super-invecchiata nel prossimo futuro e sta diventando una questione sociale urgente fissare un sistema sociale appropriato per prendersi cura e trattare le persone con malattie neurodegenerative", commenta il prof. Lee.

Questo potrebbe essere il primo passo in una strada completamente nuova per trattare queste malattie croniche legate all'età.

Neurone ippocampale di topo che esprime una proteina fluorescente verde (GFP, giallo) che crea contatti sinaptici con altri neuroni in colture colorate per la proteina associata ai microtubuli 2B (MAP2B, magenta).

I ricercatori della Tufts University hanno scoperto un meccanismo molecolare che provoca un 'ingorgo' di enzimi che viaggiano su e giù per gli assoni neuronali, provocando l'accumulo di amiloide-beta (Aβ) - una caratteristica fondamentale e causa del morbo di Alzheimer (MA). L'enzima (BACE1) viene integrato, provocando l'intasamento e il rigonfiamento degli assoni a causa dell'aumento della produzione della proteina amiloide tossica.

Lo studio, pubblicato su Science Translational Medicine, riferisce che una mutazione umana, più frequente nei pazienti afro-americani con MA a insorgenza tardiva, innesca un ingorgo di BACE1 negli assoni. Aver identificato questa mutazione è un passo fondamentale per capire i meccanismi molecolari alla base della malattia e fornire una possibile strategia per la diagnosi precoce e trattamenti mirati.

“Negli individui con MA, la comparsa dei sintomi avviene circa 20 anni dopo l'inizio dei primi cambiamenti nel cervello, rendendo l'intervento terapeutico estremamente difficile”, ha detto Giuseppina Tesco, prof.ssa di neuroscienze della Tufts University e autrice senior dello studio. “Perciò abbiamo voluto identificare i meccanismi che portano al rigonfiamento degli assoni durante la fase pre-sintomatica di MA, che potrebbe a sua volta fornire un modo per rilevare presto la malattia e, forse, trattarla in modo più efficace".

I ricercatori della Tufts in precedenza avevano identificato un gene (Gga3) che aiuta a regolare il traffico lungo l'assone del BACE1 (beta-site APP-cleaving enzime 1). Nel nuovo studio, i ricercatori hanno scoperto che quando il gene Gga3 è mutato o mancante nei topi, il loro cervello presenta lo stesso ingorgo distintivo del BACE1 negli assoni rigonfi che si trovano nel cervello post-mortem di pazienti nelle fasi iniziali del MA.

I ricercatori hanno scoperto che rompendo il gene Gga3, si rallenta o si arresta il traffico del BACE1 e di altre proteine ​​lungo l'assone. Essi hanno inoltre rilevato che un Gga3 mutato o mancante porta ad un grave accumulo di BACE1 nell'assone, che si traduce in gonfiore assonale sia nei neuroni in coltura che in un topo modello del MA, prima della deposizione di amiloide.

In diversi studi clinici, gli inibitori BACE somministrati a pazienti con malattia avanzata, che avevano già un notevole accumulo di Aβ e ​​danno neuronale, non hanno avuto successo. I ricercatori si sono chiesti se l'applicazione degli inibitori nelle primissime fasi della malattia potrebbe essere più efficace.

Essi hanno scoperto che gli inibitori impediscono il rigonfiamento degli assoni nei topi e inoltre migliorano il flusso bidirezionale di BACE1. I loro risultati suggeriscono che l'applicazione più precoce degli inibitori BACE1 potrebbe essere più efficace nel rallentare l'accumulo di proteina Aβ.

Utilizzando i dati del National Institute of Mental Health e dell'Alzheimer's Disease Neuroimaging Initiative, i ricercatori hanno scoperto che le mutazioni in Gga3 erano più comuni tra gli afro-americani con diagnosi di MA, rispetto ad altre popolazioni. Anche se la dimensione del campione era piccolo, i ricercatori ritengono che questa scoperta potrebbe aiutare a individuare gli interventi e i trattamenti per la fase iniziale, per questo gruppo di pazienti.

“Il nostro studio fornisce una possibile spiegazione molecolare della prevalenza di assonopatia durante le prime fasi del MA, prima della formazione delle placche amiloidi”, ha detto la Tesco. “La mutazione ha permesso di determinare che le alterazioni assonali possono essere causate dall'accumulo di BACE1. Ora, una zona su cui concentrarsi potrebbe essere l'inibizione del BACE1 per evitare danni assonali precoci e forse questo potrebbe anche rallentare lo sviluppo delle placche amiloidi che portano alla malattia“.

I ricercatori notano che la presenza di 'neurofilamento a catena leggera' (NFL) nel plasma sanguigno è un marcatore del danno assonale, e può essere usato per identificare il momento migliore per usare gli inibitori BACE per prevenire o rallentare la progressione del MA nelle prime fasi pre-sintomatiche.

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AdobeStock/Illustration: Sebastian Stankiewicz, Boston Children's

La ricerca sul morbo di Alzheimer (MA) si è concentrata a lungo sulla comprensione del ruolo di due proteine ​​cruciali, l'amiloide-beta (Aβ) e la tau. Una forma patologica della proteina tau, presente in grovigli nel tessuto cerebrale dei pazienti, contribuisce alla propagazione della malattia nel cervello.

In una nuova ricerca del loro laboratorio congiunto, Judith Steen PhD e Hanno Steen PhD, mostrano per la prima volta che questa proteina tau patologica cambia la sua forma nel tempo, implicando che ci vorranno diversi farmaci per bersagliarla in modo efficace.

Per anni, le aziende farmaceutiche si sono concentrate, con un successo molto limitato, sullo sviluppo di farmaci di MA che combattevano l'Aβ. Più di recente, la scoperta di farmaci si è spostata sui farmaci contro la tau. Questa nuova scoperta sulla tau può aiutare a impedire ai farmaci attualmente in fase di sviluppo contro la tau di subire lo stesso destino, perché mostra che la proteina può presentare una serie di bersagli nelle fasi iniziali, e altri bersagli in quelle successive.

"La proteina tau nel MA ha un aspetto diverso in ogni fase", afferma la ricercatrice senior Judith Steen. “Abbiamo scoperto che la tau subisce una serie di modifiche chimiche in un processo graduale correlato alla gravità della malattia. Ciò suggerisce che abbiamo bisogno di diagnosi e trattamenti diversi per ogni fase della malattia".

Questa ricerca, pubblicata su Cell, rappresenta anni di lavoro del laboratorio della Steen, finanziato dal Tau Consortium, la cui missione è accelerare le scoperte di nuovi trattamenti per il MA e le altre 'tauopatie', malattie legate alla proteina tau anomala.

La tau cambia in base allo stadio della demenza

Il team del laboratorio della Steen ha esaminato gli aggregati tau nei tessuti di due aree del cervello umano, il giro frontale e il giro angolare, in 49 pazienti con MA e 42 coetanei senza MA o demenza noti. Hanno scoperto che la chimica della proteina tau è cambiata nei malati di MA.

La tau aveva diverse modifiche non presenti sulla tau normale, chiamate 'modifiche chimiche post-traslazionali' (PTM, da post-translational chemical modifications). Le forme specifiche di tau chimicamente modificate erano correlate allo stadio della demenza.

Modifiche chimiche graduali

Invecchiando, si accumulano grovigli di tau nel nostro cervello, anche se non sviluppiamo la demenza: "Ma questi aggregati non sono così abbondanti e non assomigliano agli aggregati tau dei pazienti con MA grave", afferma la Steen.

Lei crede che la tau subisca cambiamenti chimici dopo essere stata prodotta per la prima volta nel corpo. Il suo team ha rivelato 95 PTM della proteina tau; circa un terzo di queste modifiche non erano ancora state descritte finora: "L'elaborazione chimica da parte di vari enzimi introduce modifiche alla proteina tau originale", afferma la Steen.

Gli esempi includevano l'aggiunta di gruppi di fosfato, di metile, di acetile e di ubiquitina, e di altri. Il primo passo della malattia sembra iniziare con l'aggiunta di fosfato, e gli altri cambiamenti seguono in un processo graduale: "Siamo riusciti a vedere esattamente quali erano queste modifiche, l'entità dei cambiamenti e abbiamo anche potuto mapparli su un'area precisa della proteina tau", dice la Steen.

Probabilmente è necessario più di un farmaco

La scoperta del team ha implicazioni immediate per il futuro del trattamento del MA: "È probabile che per puntare con successo la proteina tau con un anticorpo o una piccola molecola, si dovrà usarne più di uno per eliminarla", spiega la Steen. "L'intervento precoce può richiedere terapie diverse rispetto al MA di stadio avanzato, a causa dei profili PTM distinti associati a ciascuna fase della malattia".

Il team spera che esplorare alcune di queste modifiche chimiche cruciali possa aiutare a spiegare come si sviluppa e progredisce il MA, oltre a rivelare ulteriormente la chimica della proteina tau nelle sue prime fasi.

Una nuova ricerca eseguita alla Università della Finlandia Orientale ha esplorato il ruolo del diabete nei cambiamenti cellulari e molecolari alla base del morbo di Alzheimer (MA). In un topo modello di MA, il diabete indotto attraverso una dieta ricca di grassi e zuccheri ha indebolito l'accumulo di cellule microgliali attorno alle placche amiloidi e ha aumentato la formazione di placche neuritiche con patologia tau prominente.

Oltre al topo modello, un'osservazione simile è stata fatta anche su pazienti di idrocefalo con diabete di tipo 2, che avevano un numero minore di microglia intorno alle placche amiloidi rispetto ai pazienti senza diabete. I risultati forniscono nuove preziose informazioni sui meccanismi cellulari attraverso cui il diabete di tipo 2 contribuisce al rischio e allo sviluppo del MA.

Il MA è la forma più comune di demenza, e manca ad oggi di una cura. Il MA è caratterizzato da un accumulo di peptidi amiloide-beta e da proteine ​​tau fosforilate nel cervello, che portano all'attivazione delle cellule immunitarie nel cervello: microglia e astrociti. Il MA provoca anche danni ad assoni e dendriti e, in ultima analisi, causa la morte delle cellule neuronali.

Studi genetici recenti hanno suggerito che le microglia hanno un ruolo chiave nello sviluppo del MA. Oltre alla genetica, il rischio di MA è influenzato dai fattori ambientali e di stile di vita, e dalle malattie associate con essi, come il diabete di tipo 2. Quest'ultimo è da tempo noto per aumentare il rischio di MA e influenzare il corso della malattia, ma gli eventi cellulari e molecolari alla base sono rimasti evasivi.

Nel nuovo studio, i topi transgenici modello di MA sono stati messi per sei mesi su un regime che assomiglia alla tipica dieta occidentale, che è ricca di grassi e zuccheri, e questo ha portato allo sviluppo del diabete nei topi. Nelle analisi comportamentali, i topi diabetici mostravano un deterioramento dell'apprendimento e della memoria rispetto ai topi sulla dieta standard.

L'analisi di massa dell'espressione RNA dei campioni cerebrali dei topi ha suggerito una risposta indebolita delle cellule microgliali all'amiloide-β, come pure un'attenuazione dei percorsi di segnalazione TREM2 e PI3K-Akt. L'analisi immunoistochimica di sezioni entorinali e ippocampali del cervello ha dato supporto a queste scoperte, poiché i topi diabetici avevano meno microglia e più neuriti distrofici intorno alle placche amiloidi rispetto ai topi con la dieta standard.

“Questo studio getta nuova luce a livello cellulare sul modo in cui il diabete contribuisce allo sviluppo del MA, e sottolinea in particolare l'importanza delle cellule immunitarie del cervello nel processo della malattia. I nostri risultati suggeriscono che il diabete può indebolire la capacità delle microglia di reagire all'amiloide-β dannosa. Sembra che il diabete possa portare alla formazione di placche neuritiche, che sono alterazioni patologiche caratteristiche del cervello di MA”, ha scritto il primo autore Teemu Natunen dell'Istituto di Biomedicina dell'Università della Finlandia orientale.

L'alimentazione occidentale non si è associata con l'accumulo complessivo di amiloide-β nel cervello dei topi MA.

“Una dieta ricca di grassi e zuccheri, cioè la dieta occidentale tipica, è nota per aumentare il rischio di diabete di tipo 2, e in questo modo, contribuisce forse anche allo sviluppo del MA”, scrive il prof. Heikki Tanila del A. I. Virtanen Institute for Molecular Sciences dell'Università della Finlandia orientale.

I ricercatori hanno in seguito analizzato biopsie corticali di pazienti con idrocefalo normoteso idiopatico, raccolti e studiati dal gruppo di ricerca del professor Ville Leinonen del Kuopio University Hospital.

I campioni corticali umani hanno mostrato cambiamenti che erano simili a quelli osservati nei topi: nei pazienti con idrocefalo normoteso con diabete di tipo 2, il numero di microglia intorno alle placche amiloidi era inferiore rispetto ai pazienti non diabetici.

Il morbo di Alzheimer (MA) si sviluppa nel corso di decenni. Inizia con una reazione a catena fatale in cui sono prodotte masse di proteine amiloide-beta mal ripiegate che alla fine inondano letteralmente il cervello.

Dei ricercatori, che comprendevano Mathias Jucker dell'Hertie Institute for Clinical Brain Research (HIH) di Tubinga e del Centro tedesco per le malattie neurodegenerative (DZNE), hanno dimostrato sulla rivista Nature Neuroscience che questa reazione a catena nei topi inizia molto prima di quanto si ipotizza comunemente.

Ciò significa che, oltre alla ben nota fase precoce della malattia, con il deposito di proteine, ma senza sintomi di demenza, c'è una fase ancora precedente in cui la reazione a catena è innescata da semi piccoli e invisibili di aggregazione. Se si confermerà che questo avviene anche nell'uomo, un trattamento che affronti le cause della malattia dovrebbe impedire proprio questo processo. Gli scienziati hanno già individuato un anticorpo che potrebbe raggiungere questo obiettivo.

A tal fine, hanno cercato, tra gli anticorpi già conosciuti, diretti contro le proteine amiloide-​​beta mal ripiegate, quelli in grado di riconoscere ed eventualmente eliminare questi primi semi di aggregazione che attualmente sfuggono al rilevamento biochimico. Dei sei anticorpi indagati, solo l'aducanumab ha avuto un effetto: i topi transgenici che sono stati trattati solo per 5 giorni prima che si manifestassero i primi depositi di proteine, più tardi nella vita hanno mostrato solo la metà della solita quantità di depositi nel cervello.

“Questo trattamento anticorpale acuto toglie, ovviamente, i semi di aggregazione, e la generazione di nuovi semi richiede parecchio tempo, per cui si formeranno molti meno depositi nelle settimane e nei mesi dopo il trattamento”. ha detto Mathias Jucker commentando i risultati. “Infatti, sei mesi dopo tale trattamento acuto, i topi avevano solo la metà del danno cerebrale”.

Anche se la ricerca sul MA si occupa dei semi di aggregazione da diverso tempo, nessuno sa veramente che aspetto hanno. Essi sono attualmente definiti solo dal loro ruolo di innesco di questa reazione a catena fatale. In questo senso, sono simili ai cosiddetti prioni che causano la BSE nei bovini, la scrapie negli ovini e la malattia di Creutzfeldt-Jakob nell'uomo.

I prioni patogeni costringono i loro pari, correttamente ripiegati, ad assumere la loro stessa forma anomala. Jucker e collaboratori hanno quindi usato l'anticorpo aducanumab per riconoscere meglio la struttura dei semi di aggregazione. Sono riusciti a dimostrare che l'aducanumab riconosce gli aggregati di proteine, ma non le singole catene di amiloide-beta. Gli scienziati ora sperano di usare l'anticorpo come un amo per isolare e descrivere meglio questi semi di aggregazione.

“I nostri risultati suggeriscono che dobbiamo concentrarci di più su questa fase molto precoce del MA e cercare i suoi biomarcatori. Abbiamo anche bisogno di più anticorpi che riconoscono diversi tipi di semi di aggregazione, che ci aiutino a capire come innescano la reazione a catena e come possono essere usati per terapia“, ha detto Jucker.

C'è attualmente consenso sul fatto che il trattamento del MA deve iniziare prima, non quando il declino della memoria è già iniziato. Tuttavia, i risultati degli scienziati di Tubinga stanno ridefinendo il termine 'precocità' nei topi. Finora, la fase con depositi di proteine, ma senza sintomi di demenza, è stata considerata 'precoce'. I nuovi studi suggeriscono che un trattamento del MA che affronti le cause, dovrebbe iniziare molto prima.

Uno studio guidato dal Cedars-Sinai ha identificato alcune regioni nella retina - il rivestimento presente nel retro dell'occhio - che sono più colpite dal morbo di Alzheimer (MA) rispetto ad altre aree. I risultati possono aiutare i medici a prevedere i cambiamenti nel cervello, così come il deterioramento cognitivo, anche per pazienti che presentano i primi segni di lieve deterioramento.

“Questi indizi possono essere presenti molto presto nella progressione del MA, parecchi decenni prima della comparsa dei sintomi”, ha detto Maya Koronyo-Hamaoui PhD, prof.ssa associata di Neurochirurgia e di Scienze Biomediche e coautrice dello studio. “Rilevare questi segni può aiutare a diagnosticare la malattia in modo più accurato, consentendo un intervento più precoce e più efficace”.

Il MA è la forma più comune di demenza, un gruppo di disturbi cerebrali caratterizzati da una perdita generale delle capacità mentali, come la memoria, il giudizio, il linguaggio e il pensiero astratto. I risultati della ricerca (1), pubblicati sulla rivista Alzheimer's & Dementia: Diagnosis, Assessment & Disease Monitoring, sono arrivati da uno studio clinico che ha coinvolto persone con più di 40 anni che mostravano segni di declino cognitivo.

Nello studio, i ricercatori hanno usato una tecnica non invasiva chiamata 'scansione settoriale dell'amiloide retinale' per catturare le immagini nella retina dei partecipanti. La retina, che è collegata direttamente al cervello, è l'unico tessuto del sistema nervoso centrale accessibile con una scansione amichevole per il paziente, ad alta risoluzione e non invasiva.

Le immagini sono state poi analizzate con un nuovo processo che ha potuto identificare alcune regioni periferiche della retina che corrispondevano meglio ai danni cerebrali e allo stato cognitivo. Studiando le immagini, gli scienziati sono riusciti a individuare i pazienti con un maggiore accumulo di proteina amiloide nella retina, che implica una maggiore probabilità di sviluppare il MA o altri disturbi cognitivi.

Questi risultati si basano sulle ricerche pionieristiche del 2010, con cui la Koronyo-Hamaoui e il suo team hanno identificato una caratteristica patologica del MA, i depositi di proteina amiloide-beta, nei tessuti della retina di pazienti deceduti. Il team ha poi sviluppato una metodologia per rilevare le placche di proteina amiloide-beta retiniche nei pazienti viventi con la malattia.

In un altro studio di ricerca (2), questa volta su topi di laboratorio, pubblicato di recente su Aging Cell, la Koronyo-Hamaoui, il dottorando Jonah Doustar e altri del team di ricerca, hanno ulteriormente convalidato il ruolo della retina nel mostrare i segni caratteristici del MA e hanno individuato un potenziale trattamento per combattere la malattia.

“Abbiamo scoperto che un aumento dei livelli retinici di peptidi amiloide-beta era correlato con i livelli presenti nei tessuti del cervello, anche negli ultimi stadi del MA", ha detto la Koronyo-Hamaoui. “Abbiamo anche suggerito un particolare tipo di terapia di immuno-modulazione che può combattere la malattia riducendo le proteine ​​tossiche e l'infiammazione dannosa nel cervello e, di rimando, migliorare un tipo di protezione della risposta immunitaria che conserva le connessioni tra i neuroni strettamente collegati alla cognizione”.

Entrambi gli studi sono promettenti per la diagnosi e il trattamento de MA, una malattia che colpisce più di 5,5 milioni di persone negli Stati Uniti, ha detto Keith Black MD, professore e preside del Dipartimento di Neurochirurgia:

“Questo lavoro può orientare studi futuri di scansione del cervello e della retina per rilevare il MA, valutare la progressione della malattia e individuare le opzioni innovative di trattamento”.

Un astrofisico dell’Università di Bologna e un neurochirurgo dell’Università di Verona hanno messo a confronto la rete cosmica delle galassie con la rete dei neuroni della corteccia cerebrale, trovando caratteristiche sorprendentemente simili.

A sinistra: sezione di cervelletto, con fattore di ingrandimento 40x, ottenuto con microscopia elettronica (Dr. E. Zunarelli, Ospedale Universitario di Modena); a destra: sezione di una simulazione cosmologica, con estensione 300 milioni di anni luce di lato (Vazza et al. 2019 A&A) 

In uno studio pubblicato sulla rivista Frontiers of Physics, l’astrofisico dell’Università di Bologna Franco Vazza e il neurochirurgo dell’Università di Verona Alberto Feletti hanno indagato come sono organizzati al loro interno e quanto davvero si somigliano due dei più enigmatici e complessi sistemi che esistono in natura: la rete delle galassie che compongono l’Universo e la rete dei neuroni all’interno del cervello umano.

Nonostante l’enorme differenza di scala dei due sistemi (oltre 27 ordini di grandezza), i risultati della ricerca quantitativa – a metà tra cosmologia e neurochirurgia – suggeriscono che processi fisici completamente diversi possono formare strutture con livelli di complessità e di auto-organizzazione sorprendentemente simili.

Le funzioni del cervello umano sono determinate dalla vasta rete dei neuroni, che si stima siano circa 69 miliardi. L’Universo visibile è invece segnato da una “rete cosmica” (cosmic web) di almeno 100 miliardi di galassie. In entrambi i casi, però, galassie e neuroni occupano solo una piccola frazione della massa dei due sistemi: meno del 30%. In entrambi i casi, galassie e neuroni si organizzano in lunghi filamenti, o nodi tra filamenti. E in entrambi i casi, circa il 70% della distribuzione di massa o energia dei due sistemi è formata da componenti che hanno un ruolo apparentemente passivo: acqua nel caso del cervello, energia oscura per l’Universo osservabile.

I due studiosi sono partiti da queste caratteristiche comuni mettendo a confronto da un lato una versione simulata della rete di galassie e dall’altro sezioni di corteccia cerebrale e di cervelletto. L’obiettivo era osservare come le fluttuazioni di materia si distribuiscono su scale tanto diverse.

"Per entrambi i sistemi abbiamo calcolato lo spettro di potenza: una tecnica standard usata in cosmologia per studiare la distribuzione spaziale delle galassie", spiega Franco Vazza. "Da questa analisi è emerso che la distribuzione delle fluttuazioni nella rete neuronale nel cervelletto, su scale da 1 micrometro fino a 0,1 millimetri, ha lo stesso andamento della distribuzione di materia nel cosmic web, su scale che però vanno da 5 milioni di anni luce fino a 500 milioni di anni luce".

Gli studiosi, inoltre, hanno calcolato diversi parametri che caratterizzano sia la rete cerebrale che quella cosmica: il numero medio di connessioni per nodo e la tendenza a raggruppare molte connessioni in grossi punti centrali all'interno della rete.

"Anche in questo caso, i parametri strutturali mostrano un inaspettato livello di accordo: probabilmente la connettività delle due reti evolve secondo principi fisici simili, nonostante le forze fisiche che regolano le interazioni tra galassie e neuroni siano ovviamente del tutto diverse", aggiunge Alberto Feletti. "C'è una maggiore somiglianza tra la struttura di queste due reti complesse che tra la rete cosmica e una singola galassia, oppure tra la rete neuronale e l'interno di un corpo neuronale".

A partire dai promettenti risultati ottenuti in questo primo lavoro esplorativo, gli studiosi sperano ora che nuove efficienti tecniche di analisi – sia nel campo della cosmologia che in quello della neurochirurgia – possano permettere di conoscere meglio le dinamiche profonde con le quali questi due affascinanti sistemi evolvono nel tempo.

Gli autori dello studio sono Franco Vazza, del Dipartimento di Fisica e Astronomia dell’Università di Bologna, e Alberto Feletti, del Dipartimento di Neuroscienze, Biomedicina e Movimento dell’Università di Verona.

Gli astrociti sono cellule altamente complesse che avvolgono strettamente le strutture sinaptiche nel cervello. Nell'immagine forme di astrociti stampate in 3D (Fonte: Katie King).

Nell'orchestra del cervello, lo sparo di ogni neurone è controllato da due note (eccitatorie o inibitorie) che provengono da due forme distinte di una struttura cellulare chiamata sinapsi. Le sinapsi sono essenzialmente le connessioni tra i neuroni, dove si trasmettono le informazioni da una cellula all'altra. Le armonie sinaptiche si uniscono per creare la musica più raffinata, almeno per la maggior parte del tempo.

Quando la musica diventa dissonante e una persona riceve la diagnosi di una malattia del cervello, gli scienziati di solito guardano alle sinapsi tra i neuroni per determinare cosa è andato storto. Ma un nuovo studio di neuroscienziati della Duke University suggerisce che sarebbe più utile esaminare il direttore d'orchestra in guanti bianchi: gli astrociti.

Gli astrociti sono cellule a forma di stella che formano la struttura, tipo colla, del cervello. Sono un tipo di cellule chiamate glia, che in greco significa 'colla'. Gli astrociti, che si era scoperto essere al controllo delle sinapsi eccitatorie, sono ora state coinvolte (da un gruppo di ricercatori della Duke) anche nella regolazione delle sinapsi inibitorie, legandosi ai neuroni attraverso una molecola di adesione chiamata NrCAM.

Gli astrociti protendono tentacoli molto sottili verso la sinapsi inibitoria, e quando la raggiungono, vi aderiscono attraverso la NrCAM. I risultati dello studio sono stati pubblicati su Nature l'11 novembre.

“Abbiamo scoperto che gli astrociti sono direttori che orchestrano le note che compongono la musica del cervello”, ha detto Scott Soderling PhD, preside del Dipartimento di Biologia Cellulare della Duke e autore senior della ricerca.

Le sinapsi eccitatorie (l'acceleratore del cervello) e quelle inibitorie (i freni del cervello) erano ritenute in precedenza gli strumenti più importanti nel cervello. Troppa eccitazione può portare all'epilessia, troppa inibizione può portare alla schizofrenia, e uno squilibrio tra i due tipi può portare all'autismo.

Tuttavia, questo studio dimostra che gli astrociti dirigono lo spettacolo nella funzione generale del cervello, e potrebbero essere obiettivi importanti per le terapie cerebrali, ha detto la co-autrice senior Cagla Eroglu PhD, professoressa associata di biologia cellulare e neurobiologia. La Eroglu è una esperta mondiale negli astrociti e il suo laboratorio ha scoperto nel 2017 come gli astrociti inviano i loro tentacoli e si connettono alle sinapsi.

“Molte volte gli studi che indagano sugli aspetti molecolari dello sviluppo del cervello e delle malattie, studiano le funzioni dei geni o la funzione molecolare nei neuroni, oppure considerano che solo i neuroni sono le cellule primarie ad essere interessate”, ha detto la Eroglu. “Tuttavia, qui abbiamo dimostrato che cambiando semplicemente l'interazione tra astrociti e neuroni, in particolare manipolando gli astrociti, abbiamo alterato drasticamente anche il cablaggio dei neuroni”.

Soderling e la Eroglu collaborano spesso scientificamente, e hanno ideato il piano del progetto tra un caffè e i pasticcini. Il piano era quello di applicare un metodo proteomico elaborato nel laboratorio di Soderling, e ulteriormente sviluppato dal suo socio postdottorato Tetsuya Takano, che è il primo autore della ricerca.

Takano ha progettato un nuovo metodo che permette agli scienziati di usare un virus per inserire un enzima nel cervello di un topo, marcando le proteine ​​che collegano astrociti e neuroni. Una volta marcate con questa etichetta, gli scienziati hanno potuto cogliere le proteine nel tessuto cerebrale e usare l'impianto di spettrometria di massa della Duke per identificare la molecola di adesione NrCAM.

Quindi Takano ha collaborato con Katie Baldwin, un'associata post-dottorato del laboratorio della Eroglu, per eseguire i test che hanno determinato il ruolo della molecola di adesione NrCAM nella connessione tra astrociti e sinapsi inibitorie. Insieme, i laboratori hanno scoperto che la NrCAM era un anello mancante che controlla come gli astrociti influenzano le sinapsi inibitorie, dimostrando che [gli atrociti] influenzano tutte le ‘note’ ​​del cervello.

Fare esercizio più di una volta alla settimana si è associato a un rischio minore di sviluppare il morbo di Alzheimer nei pazienti con lieve decadimento cognitivo (MCI, mild cognitive impairment), secondo una ricerca pubblicata sulla rivista ad accesso libero Alzheimer's Research and Therapy.

Il lieve decadimento cognitivo è una condizione che provoca alle persone più problemi con la memoria e il pensiero di quanto sia normale a quell'età. Le persone con MCI hanno un rischio di sviluppare il MA dieci volte più alto della popolazione generale.

Un team di ricercatori della Yonsei University in Corea del Sud, ha rilevato che, rispetto alle persone con MCI che non si esercitavano, quelli che facevano attività fisica da moderata a vigorosa per almeno dieci minuti, più di una volta alla settimana, hanno avuto un rischio più basso del 18% di sviluppare il MA.

Tra coloro che si esercitavano più di una volta alla settimana, le persone con MCI che lo facevano da 3 a 5 volte alla settimana avevano un rischio inferiore del 15% di sviluppare il MA, rispetto a quelli che si esercitavano meno di 3-5 volte alla settimana.

Quelli con MCI che hanno iniziato a fare esercizio dopo la diagnosi avevano un rischio più basso dell'11% di sviluppare il MA rispetto alle persone che non si esercitavano affatto. Fermare l'esercizio dopo la diagnosi di MCI si è associato allo stesso rischio di sviluppare il MA di chi non faceva esercizio né prima né dopo la diagnosi.

Hanna Cho, una degli autori dello studio, ha detto:

"I nostri risultati indicano che l'attività fisica regolare può proteggere contro la conversione del MCI in MA. Suggeriamo di raccomandare l'esercizio fisico regolare ai pazienti con MCI. Anche se una persona con MCI non faceva esercizio regolare prima della sua diagnosi, i nostri risultati suggeriscono che iniziare a esercitarsi con regolarità dopo la diagnosi potrebbe abbassare in modo significativo il rischio di passare al MA".

Gli autori hanno utilizzato i dati delle cartelle cliniche elettroniche di persone con diagnosi di MCI della coorte del Servizio Sanitario Nazionale della Corea dal 2009 al 2015. L'età media dei partecipanti era compresa tra 64 e 69 anni. L'attività fisica è stata misurata con un questionario che chiedeva ai partecipanti quanto esercizio avevano fatto negli ultimi sette giorni.

Dei 247.149 partecipanti inclusi nello studio, 99.873 (40%) non si esercitavano regolarmente, 45.598 (18%) hanno iniziato l'esercizio dopo la diagnosi di MCI, 45.014 (18%) hanno interrotto l'esercizio dopo la diagnosi e 56.664 (23%) si esercitavano più di una volta alla settimana prima e dopo la diagnosi.

Per la fine del periodo di studio, l'8,7% di coloro che non facevano esercizio hanno avuto la diagnosi di MA, rispetto al 4,8% di coloro che facevano esercizio più di una volta alla settimana. Di quelli che hanno iniziato l'esercizio dopo la diagnosi, il 6,3% è passato al MA, rispetto al 7,7% di coloro che hanno smesso di farlo dopo la diagnosi.

Gli autori suggeriscono che l'esercizio regolare può aumentare la produzione di molecole che supportano la crescita e la sopravvivenza dei neuroni, o aumentare il flusso sanguigno al cervello, che potrebbe impedire una riduzione del volume del cervello, che è spesso associato con la demenza.

Gli autori avvertono che le informazioni sull'attività fisica sono state raccolte in due momenti durante lo studio, non si sa se il tipo, l'intensità, la durata o la frequenza di esercizio fisico dei partecipanti sono cambiati in qualsiasi altro punto nel corso dello studio.

Sono necessarie ulteriori ricerche per valutare quanto dura l'effetto protettivo di una attività fisica regolare contro il MA e studiare i meccanismi biologici alla base dell'effetto protettivo.

I neuroni nei pazienti con Alzheimer familiare tornano a uno stato indifferenziato, portando alla perdita della funzione neuronale e sinaptica.

I ricercatori della University of California di San Diego hanno identificato nei neuroni nuovi meccanismi che causano il morbo di Alzheimer (MA).

In particolare, hanno scoperto che i cambiamenti nella struttura della cromatina, la forma a spirale stretta del DNA, innescano la perdita di specializzazione dei neuroni e il loro ritorno a uno stato cellulare precedente. Ciò comporta l'interruzione delle connessioni sinaptiche, un effetto associato alla perdita di memoria e alla demenza.

I risultati sono pubblicati dal 13 novembre su Science Advances. Lo studio è stato fondato sulla domanda: in cosa si differenziano i neuroni nei pazienti con MA dai neuroni degli individui sani?

“È una questione fondamentale che potrebbe fornire il quadro e il fondamento per capire il MA a livello cellulare, e quindi spianare la strada a nuovi approcci terapeutici”, ha detto Shankar Subramaniam, professore di bioingegneria della UCSD.

Subramaniam ha lavorato con un team interdisciplinare di ingegneri e neuroscienziati della stessa università per rispondere a questa domanda. Hanno iniziato prendendo cellule staminali pluripotenti indotte umane, derivate da pazienti con MA familiare, che è una forma ereditaria di MA, e le hanno trasformate in neuroni.

Hanno usato tecniche di sequenziamento di nuova generazione per osservare quali geni sono espressi in questi neuroni e come è regolata l'espressione genica, e poi hanno fatto il confronto con il modo in cui si differenziano in neuroni di individui sani. Hanno scoperto che i neuroni derivati ​​da pazienti si de-differenziano in uno stato precursore.

“In altre parole, cessano di essere i neuroni”, ha detto Subramaniam. “Questo è il difetto chiave osservato in vari pazienti con mutazioni distinte. Le conseguenze per il cervello sono drammatiche, con perdite delle connessioni sinaptiche che portano al declino cognitivo”.

I ricercatori hanno osservato altri difetti:

• i geni neuronali vengono soppressi, così che queste cellule non hanno più alcuna istruzione che dice loro che sono neuroni;
• sono in uno stato di tipo precursore, il che significa che possono innescare la crescita e la divisione cellulare, un fatto insolito in quanto il cervello adulto non produce nuovi neuroni;
• e hanno infiammazione, che segnala danni o stress.

Gli stessi difetti sono stati osservati anche in campioni di cervello umano post-mortem di pazienti con MA. “Questa è stata la convalida dei nostri risultati, perché non stavamo vedendo questi meccanismi solo nelle cellule staminali, ma pure in campioni di cervello reali”, ha detto Subramaniam.

I ricercatori hanno seguito tutti questi meccanismi a ritroso fino ai cambiamenti nella struttura della cromatina. Parti di questa struttura sono costituite da regioni aperte, in cui i geni sono espressi o regolati, e altre parti costituite da regioni chiuse, in cui l'espressione genica è repressa. Nei neuroni malati, alcune regioni che solevano erano aperte ora sono chiuse, e viceversa. Di conseguenza, i neuroni non si comportano come dovrebbero, ha spiegato Subramaniam.

Il team sta ora lavorando allo sviluppo di farmaci per inibire questi meccanismi.

Entrambi i nonni di Andrew Kiselica hanno sviluppato la demenza quando era nella scuola di specializzazione. Durante la sua formazione neuropsicologia all'università, Kiselica vedeva il padre di sua madre diventare incapace di camminare o di parlare a causa di una forma grave di demenza. Il ricercatore dell'Università del Missouri ha detto che l'esperienza personale ha motivato il suo lavoro per identificare e prevenire le malattie neurodegenerative come il morbo di Alzheimer (MA).

Ora, come assistente professore di psicologia sanitaria, Kiselica ha terminato di recente uno studio che ha portato a procedure per la definizione delle fasi precliniche del MA. Poiché al momento non ci sono trattamenti per invertire il corso del morbo, questo risultato può aiutare gli sviluppatori di farmaci a identificare chi potrebbe potenzialmente beneficiare di un trattamento futuro di MA prima che inizino a sorgere i sintomi di declino cognitivo.

“La maggior parte delle famiglie ha avuto questa esperienza di assistere a qualcuno vibrante e pieno di vita che si trasforma essenzialmente in un essere che riescono a malapena a riconoscere”, ha detto Kiselica. “Non voglio che le persone debbano passare attraverso ciò, come ultima fase della loro vita. L'esperienza con i miei nonni è stata la forza trainante dietro il mio desiderio di studiare questa malattia“.

La demenza, definita dai cambiamenti cognitivi che danneggiano la capacità di eseguire le attività più semplici della vita quotidiana, è di solito causata dal MA, una malattia del cervello in cui un accumulo di placca amiloide nel cervello porta alla perdita di memoria e altri problemi cognitivi.

Osservando i dati del National Alzheimer's Coordinating Center, Kiselica ha esaminato più di 400 individui che erano stati dichiarati 'cognitivamente normali', e si è particolarmente concentrato su 101 di loro che avevano un accumulo di placche amiloidi nel cervello, associate al MA.

Dopo aver analizzato i risultati dei test che hanno fornito dati sulla loro memoria e attenzione, le osservazioni del caregiver dei segni di declino cognitivo, e i sintomi neurocomportamentali come ansia e depressione, Kiselica ha scoperto che quelli con le placche amiloidi nel cervello avevano più probabilità di mostrare sintomi correlati al MA rispetto a quelli senza le placche, come previsto. E' stato però più significativo per Kiselica scoprire che il 42% di quelli con placca amiloide non mostravano assolutamente segni di declino cognitivo.

“Abbiamo sviluppato procedure chiare per classificare gli individui che sono asintomatici o sintomatici nelle fasi precliniche del MA”, ha detto Kiselica. “Questo è importante perché se un farmaco per il trattamento della malattia sarà approvato dalla FDA nel tempo, il farmaco sarà probabilmente più efficace su quelli con cambiamenti legati al MA nel cervello, ma ancora senza segni esteriori di declino cognitivo”.

Kiselica ha aggiunto che se le persone con patologia cerebrale legata al MA e che mostrano segni di declino cognitivo prenderanno un farmaco sperimentale di MA in futuro, è possibile che sarà inefficace perché la malattia non sarà in grado di invertire la rotta una volta che i sintomi iniziano a presentarsi. Pertanto, la sua ricerca può aiutare gli sviluppatori di farmaci futuri, destinati a trattare il MA o la demenza, a conoscere che tipo di persone includere nei loro studi clinici.

“Questo è uno dei primi studi a dimostrare le procedure per definire le persone negli stadi preclinici del MA che mostrano o no segni di cambiamenti cognitivi e comportamentali”, ha detto Kiselica. “Spero che, in qualche modo, la mia ricerca possa portare a migliorare la qualità della vita delle persone che soffrono di malattie neurodegenerative come il morbo di Alzheimer”.

L'ablazione (disfunzione) delle microglia aziona l'attività fagocitaria degli astrociti. Questi possiedono macchinari fagocitici e hanno il potenziale per compensare le microglia con attività fagocitica disfunzionale. (Fonte: Hiroyuki Konishi)

Le microglia - le cellule immunitarie del cervello - hanno un ruolo primario nella rimozione dei detriti cellulari dal cervello. Secondo un recente studio condotto da un gruppo di ricerca guidato dall'Università di Nagoya in Giappone, c'è un altro tipo di cellule del cervello (astrociti) coinvolto nella rimozione di detriti, come riserva delle microglia.

La scoperta, pubblicata di recente in The EMBO Journal, potrebbe portare a nuove terapie che accelerano la rimozione dei detriti cellulari dal cervello e quindi ridurre gli effetti negativi dei detriti sulle cellule circostanti.

Anche in un cervello sano, i neuroni muoiono con una certa frequenza, che aumenta con l'età. Le cellule morte e l'accumulo di detriti cellulari danneggiano le cellule circostanti, fatto che a sua volta accelera la morte dei neuroni e causa malattie neurodegenerative come l'Alzheimer.

Le microglia - i 'fagociti' del cervello (un tipo di cellule che avvolge e assorbe batteri e detriti cellulari) - si attivano per eliminare il pericolo, ma i detriti a volte sono troppi per le microglia. Ciò ha portato a suggerire che ci sia anche un altro meccanismo che aiuta a rimuovere i detriti cellulari.

Per chiarire la natura del meccanismo alternativo di eliminazione dei detriti, un gruppo di ricerca guidato dai dott. Hiroshi Kiyama e Hiroyuki Konishi dell'Università di Nagoya, ha iniziato indagando su cosa accade ai detriti microgliali nel cervello di topi modello ai quali era stata indotta la morte delle microglia. Come previsto, il team ha osservato che le microglia morte sono state eliminate, indicando che in effetti c'era un altro fagocita al lavoro.

I ricercatori hanno quindi analizzato l'espressione di molecole nel cervello dei topi modello e hanno scoperto che gli astrociti hanno un ruolo nella rimozione dei detriti di microglia. Poi, usando topi mutanti con microglia a fagocitosi ridotta, hanno esaminato come agiscono gli astrociti quando le microglia non funzionano correttamente.

I risultati hanno mostrato che quasi la metà dei detriti cellulari è stato inghiottita dagli astrociti, non dalle microglia. Questo indica che gli astrociti hanno il potenziale per compensare le disfunzioni delle microglia. Il team ha concluso che gli astrociti non solo riescono a inghiottire i detriti cellulari, ma che essi possono anche farlo realmente quando le microglia non funzionano correttamente.

Per il seguito il team intende chiarire come gli astrociti riconoscono la disfunzione delle microglia e dispiegano la loro funzione fagocitaria. I dott. Kiyama e Konishi dicono:

"Ulteriori indagini su come controllare la fagocitosi degli astrociti potrebbe portare a nuove terapie che accelerano l'eliminazione efficace dei detriti dal cervello invecchiato o ferito".

Un team di ricercatori, guidato da Alfonso Junior Apicella, professore associato di biologia della Università del Texas di San Antonio, ha contestato la convinzione storica che l'organizzazione del circuito corticale dei neuroni GABAergici è esclusivamente locale.

In passato, la marcatura di singoli neuroni ha permesso ai ricercatori di studiare i neuroni che si proiettano dalla corteccia cerebrale al corpo striato. I risultati avevano suggerito che i percorsi sono esclusivamente eccitatori. Per questo motivo la maggior parte dei ricercatori supponeva che l'inibizione deve avvenire quando i neuroni corticali eccitatori attivano quelli inibitori intrastriatali.

Il team della UTSA ha contestato questo punto di vista, fornendo prove anatomiche e fisiologiche dell'esistenza nel cervello dei topi di neuroni che esprimono parvalbumina, a lungo raggio, dalla corteccia allo striato.

Questa scoperta è un passo essenziale verso una migliore comprensione del meccanismo neuronale dei neuroni corticali GABAerginci di lungo raggio nel cervello sano e malato. In particolare, questo potrebbe portare a nuovi trattamenti per i pazienti con epilessia, con disturbo da stress post-traumatico, con schizofrenia e con altre condizioni mentali in cui i neuroni GABAergici hanno un ruolo significativo.

“Ogni giorno siamo bombardati da più stimoli uditivi, compresi diversi discorsi”, ha detto Apicella. “In particolare, gli ascoltatori devono stabilire quali caratteristiche acustiche del discorso sono rilevanti, e generalizzare in quelle irrilevanti, durante la percezione del linguaggio. Noi pensiamo che l'interazione tra la corteccia e lo striato sia fondamentale per ottimizzare l'apprendimento del parlato non nativo in ​​età adulta. Pertanto, è fondamentale determinare quale degli elementi cellulari del percorso cortico-striatale sono coinvolti in questo processo”.

La scoperta che il corpo striato riceve segnali sia eccitatori che inibitori dalla corteccia suggerisce che la temporizzazione e la forza relativa di questi stimoli può modulare l'attività del corpo striato. Questo è importante perché ciò invita la comunità scientifica ad ipotizzare che le proiezioni di lungo raggio che esprimono parvalbumina potrebbero avere un ruolo tramite la sincronizzazione dell'oscillazione gamma tra la corteccia uditiva e lo striato.

Con esperimenti futuri il gruppo si propone di fornire ulteriori informazioni sul ruolo della temporizzazione e sul rapporto tra eccitazione ed inibizione, due forze che si oppongono nella corteccia cerebrale dei mammiferi, influenzando la dinamica cortico-striatale.

“Studi futuri”, ha detto Apicella, “dovranno fornire il meccanismo generale dell'oscillazione cortico-striatale coinvolto nel comportamento di capire la ricompensa e nella scelta dell'azione, guidato da stimoli uditivi”.