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Uno studio dell'anno scorso eseguito al Baycrest ha scoperto un grave deficit nel controllo inibitorio nelle persone con un lieve deterioramento cognitivo (MCI, mild cognitive impairment), una fase preclinica del morbo di Alzheimer (MA).

"Questi risultati hanno importanti implicazioni pratiche per il rilevamento e la diagnosi della demenza", afferma la dott.ssa Nicole Anderson, scienziata senior del Rootman Research Institute (RRI) del Baycrest e direttrice del programma di ricerca inter-professionale del Baycrest in geriatria e demenza.

Il controllo inibitorio è la capacità di ignorare pensieri e azioni irrilevanti per raggiungere i nostri obiettivi attuali. È ciò che ci permette di concentrarci sul traffico invece delle notizie dalla radio durante la guida o di ignorare le conversazioni degli altri quando si parla con un amico.

"Come la memoria, il controllo inibitorio è un processo cognitivo critico nella vita di tutti i giorni, ed è anche una delle menomazioni più evidenti del MA", afferma la dott.ssa Rachel Rabi, post-dottorato al RRI e prima autrice dello studio. "Ma, a differenza della memoria, ha ricevuto poca attenzione clinica nelle persone con MCI, anche se molti di loro andranno avanti a sviluppare il MA".

In questo studio, pubblicato su Neuropsychology Review, gli scienziati hanno analizzato 66 studi pubblicati sull'argomento, che rappresentavano 2.184 individui con MCI e 3.049 anziani sani. Gli studi selezionati avevano testato gli individui con MCI e gli anziani sani su compiti che in genere sono considerati misure del controllo inibitorio.

Uno di tali compiti è il 'go-no go' (vai-non vai). In questo compito, i partecipanti sono istruiti a rispondere il più rapidamente possibile a forme bianche, ma non a forme rosa, su uno schermo. Le forme bianche appaiono quindi molto più frequentemente di quelle rosa, il che significa che quando vedono una forma rosa, i partecipanti devono sopprimere l'impulso automatico di rispondere.

Un altro test comunemente usato è lo Stroop, in cui i partecipanti vedono i nomi dei colori scritti in colore diverso. Ad esempio, la parola 'giallo' può essere scritta in blu. I partecipanti devono quindi indicare il colore di scrittura (blu) ed evitare di leggere la parola (giallo).

Attraverso compiti e studi, gli scienziati hanno trovato un controllo inibitorio significativamente peggiore in chi aveva l'MCI, rispetto agli anziani sani.

"Il fatto che abbiamo esaminato tanti studi su questo argomento significa che possiamo essere abbastanza fiduciosi nei nostri risultati", afferma la dott.ssa Rabi. "E dal momento che stiamo vedendo un decadimento così grave nel controllo inibitorio delle persone con MCI, abbiamo davvero bisogno di includere compiti di inibizione nei test clinici usati per valutare lo stato cognitivo delle persone".

I risultati dello studio potrebbero aiutarci anche a capire meglio i deficit della memoria nell'MCI.

"Sappiamo che le persone con MCI hanno un deterioramento della memoria, ma buone prestazioni della memoria richiedono anche di inibire le informazioni irrilevanti. Pertanto, è possibile che i deficit inibitori nell'MCI contribuiscano ai deficit della memoria in questa popolazione", aggiunge la dott.ssa Rabi.

Inoltre, i risultati dello studio potrebbero portare allo sviluppo di programmi che affrontano le funzioni inibitorie nelle persone con MCI.

"I programmi esistenti per le persone con MCI si concentrano principalmente sulla memoria", afferma la dott.ssa Anderson. "Tuttavia, i nostri risultati suggeriscono che sarebbe utile includere altri approcci, come la Goal Management Therapy (terapia di gestione degli obiettivi) del dott. Brian Levine, scienziato senior del RRI, che aiuta le persone a rimanere focalizzate sui loro obiettivi".

Il passo successivo per questi scienziati è esaminare l'attività elettrica nel cervello delle persone con MCI. Vogliono capire se i cambiamenti nel controllo inibitorio si possono vedere nel cervello prima che si manifestino nel comportamento.

Individui con morbo di Alzheimer (MA) grave hanno mostrato notevoli miglioramenti nel comportamento e nella cognizione dopo pochi giorni di un nuovo trattamento innovativo che invia dosi basse di radiazioni, secondo uno studio pilota recente della Baycrest-Sunnybrook.

Il dott. Morris Freedman, scienziato del Rootman Research Institute di Baycrest, capo della divisione della neurologia e autore senior della ricerca, afferma:

"L'obiettivo primario di una terapia per il MA dovrebbe essere migliorare la qualità di vita del paziente. Vogliamo ottimizzare il suo benessere e ripristinare la comunicazione con la famiglia e gli amici per evitare l'isolamento sociale, la solitudine e la sottostimolazione. Sebbene fosse un piccolo studio pilota da interpretare con cautela, le nostre scoperte suggeriscono che la radioterapia a basso dosaggio può acquisire questo risultato".

Lo studio è stato il seguito clinico del rapporto di un caso del 2015 su una paziente in hospice con MA. Dopo essere stata trattata più volte con radiazioni al cervello, ha mostrato un miglioramento significativo in cognizione, discorso, movimento e appetito, tale da essere stata trasferita dall'hospice a una casa di cura a lungo termine per anziani.

Le dosi alte di radiazioni sono note per avere effetti dannosi sulla nostra salute. Tuttavia, le dosi basse, come quelle usate per le scansioni diagnostiche CT, possono aiutare il corpo a proteggersi e ripararsi.

Il dott. Jerry Cuttler, ex scienziato in pensione, che ha studiato gli effetti delle radiazioni sulla salute per più di 25 anni ed è il primo autore dello studio, afferma:

"Si ritiene che numerosi disturbi neurologici, compreso il MA, siano causati in parte da uno stress ossidativo che danneggia tutte le cellule, comprese quelle del cervello. Abbiamo sistemi di protezione naturale per combattere il danno, ma diventano meno efficaci mentre invecchiamo. Ogni dose di radiazioni stimola i nostri sistemi di protezione naturale a lavorare di più, a produrre più antiossidanti che prevengono i danni ossidativi, a riparare più danni al DNA e a distruggere più cellule mutate" .

In questo studio, pubblicato sul Journal of Alzheimer's Disease, quattro individui con MA grave hanno avuto tre trattamenti di radiazioni a basso dosaggio, ciascuno a distanza di due settimane. Il trattamento è stato eseguito con uno scanner CT del Sunnybrook Health Sciences Center, con la supervisione e il sostegno della dott.ssa Sandra Black, scienziata senior e neurologa, e del dott. Sean Symons, capo radiologo, entrambi del Sunnybrook.

I ricercatori hanno usato test standardizzati e l'osservazione per registrare le modifiche nella comunicazione e nel comportamento dei pazienti dopo il trattamento. Soprattutto, hanno raccolto informazioni (descrizioni, foto e video) dal coniuge dei pazienti, dai figli e dai caregiver.

Sorprendentemente, tre dei quattro individui hanno mostrato miglioramenti entro un giorno dal primo trattamento: i loro parenti hanno riferito maggiore vigilanza e reattività, riconoscimento dei cari, mobilità, impegno sociale, umore e altro ancora. Due giorni dopo il primo trattamento, il figlio di una delle pazienti ha riferito:

"Quando ho detto ciao, lei mi ha guardato e ha detto "ciao caro". Non lo diceva più da anni!"

La figlia di un altro paziente ha notato:

"C'è stata una visita fantastica con mio padre ieri. Sono senza parole da ieri sera, è stato entusiasta di vedermi, mi ha parlato subito e mi ha dato diversi baci, baci veri come anni fa. Batteva le mani seguendo la musica. Mia madre è d'accordo che sono passati anni da quando faceva questo. Tutti sono stupiti".

I risultati di questo studio offrono speranza a chi ha il MA grave e ai suoi cari. Tuttavia, è importante notare che questo era un piccolo studio pilota con alcune limitazioni, inclusa la mancanza di un gruppo placebo. È necessaria altra ricerca in studi clinici più grandi per esaminare gli effetti di questa nuova terapia.

Algoritmo proposto per la diagnostica e la valutazione prognostica delle demenze neurodegenerative (AD=Alzheimer, CSF=fluido cerebrospinale, DLB=demenza da corpi di Lewy, FTD=demenza frontotemporale, NFL=neurofilamento a catena leggera, PTAU181=Tau fosforilata a treonina 181, PTAU217=Tau fosforilata a treonina 217, RT-QuIC=conversione indotta da tremolio in tempo reale, TDP-43=Proteina TAR DNA-legante 43).

Ricercatori dell'Università della Finlandia Orientale e dell'Università di Oulu, in collaborazione con un team internazionale, hanno creato un nuovo algoritmo diagnostico basato su biomarcatori per la diagnosi della demenza. La squadra è guidata dalla prof.ssa Barbara Borroni dell'Università di Brescia e lo studio è pubblicato su Diagnostics.

Spesso la diagnosi accurata di diversi tipi di demenza è complicata, e non può essere definita nelle prime fasi della malattia a causa della mancanza di strumenti diagnostici pratici e specifici. Inoltre, i sintomi clinici dei pazienti con varie malattie neurodegenerative spesso si sovrappongono e quindi la diagnosi accurata non è sempre possibile.

La diagnosi precisa è però necessaria per consentire la gestione della malattia nel miglior modo possibile. Ad esempio, i farmaci inibitori della colinesterasi, ampiamente utilizzati, danno benefici nel trattamento sintomatico e aiutano a mantenere le attività della vita quotidiana nei pazienti con morbo di Alzheimer (MA). Tuttavia, essi peggiorano i sintomi clinici e neuropsichiatrici dei pazienti con demenza frontotemporale.

In futuro, saranno disponibili farmaci che modificano la malattia, per la gestione individualizzata della demenza. I pazienti che beneficiano di questi interventi dovrebbero essere riconosciuti il ​​più presto possibile per prevenire danni neuronali irreversibili e perdite associate al declino cognitivo e alla ridotta capacità di vivere in modo indipendente.

Il nuovo algoritmo diagnostico proposto dal presente studio aiuterà a differenziare in modo affidabile i pazienti con diversi tipi di demenza ed è utile anche per selezionare i pazienti per esperimenti clinici su farmaci.

I nuovi biomarcatori sono più sensibili e specifici, ma ancora in gran parte non disponibili

I biomarcatori del MA basati sul fluido cerebrospinale sviluppati alla fine del secolo scorso hanno avuto un impatto innovativo sulla diagnostica della demenza. Tuttavia, si è dimostrato di recente che la specificità di questi biomarcatori per differenziare l'uno dall'altro i vari tipi di demenza è bassa, il che ha aumentato la pressione per sviluppare nuovi biomarcatori per migliorare la diagnosi di demenza.

I biomarcatori di nuova generazione sono basati soprattutto su campioni di sangue, anziché su campioni invasivi di fluido cerebrospinale. Sulla base del presente algoritmo, i ricercatori raccomandano l'uso dei livelli sanguigni della catena leggera del neurofilamento per individuare le demenze.

Inoltre, il nuovo algoritmo consente la diagnosi del tipo più comune di demenza, il MA, in base all'analisi del campione di sangue. Successivamente, le analisi del liquido cerebrospinale potrebbero essere necessarie solo per la diagnosi delle forme più rare di demenza.

"I nuovi biomarcatori consentiranno una diagnostica innovativa di prossima generazione. Inoltre, le attuali procedure diagnostiche molto lunghe saranno accelerate. Questo diminuirà l'onere umano dei pazienti e dei loro parenti prossimi, quando potremo fornire una diagnosi precisa invece di un'incertezza prolungata per le famiglie", afferma Eino Solje, professore aggiunto dell'Università della Finlandia Orientale, primo autore dell'articolo.

L'algoritmo ora pubblicato non può ancora essere applicato nel lavoro clinico quotidiano, poiché la maggior parte dei biomarcatori non è sufficientemente disponibile nei laboratori clinici. Tuttavia, i ricercatori ritengono che i risultati promettenti accelereranno l'accessibilità di queste misurazioni dei biomarcatori nel prossimo futuro.

Test con elettroretinogramma.

Una nuova ricerca mostra che dei tipi di cellule retinali sono vulnerabili alla patologia del morbo di Alzheimer (MA), suggerendo che la funzione retinica potrebbe essere utile per prevedere e diagnosticare i cambiamenti che avvengono nel cervello con il MA. Questo studio è stato presentato alla riunione annuale 2021 dell'Association for Research in Vision and Ophthalmology (ARVO), tenuta virtualmente quest'anno.

Il MA, che attualmente colpisce 24 milioni di persone in tutto il mondo, è una malattia caratterizzata dall'accumulo di placche di amiloide-beta e grovigli neurofibrillari della proteina tau nel cervello, associati alla neurodegenerazione e ai deficit in memoria e cognizione. Anche la patologia retinica è stata segnalata con il MA.

Il team di ricerca, guidato da Rachael S. Allen PhD, del Atlanta VA Medical Center, ha cercato per determinare se il ratto transgenico TGF344-AD (7 individui) modello del MA (che sviluppa la progressiva patologia cerebrale e la disfunzione cognitiva come i pazienti umani con la malattia) mostra anche cambiamenti retinici associati a deficit cognitivi.

Alla conclusione dell'esperimento di 15 mesi, il ratto modello ha mostrato, tramite test di funzione retinica, ritardi cognitivi significativi, rilevati anche nella valutazione dei meccanismi della fisiologia retinica e delle loro alterazioni nella malattia.

I deficit osservati nei componenti dell'elettroretinografia (ERG) generati dalle cellule della retina interna (Oscillatory Potentials, potenziali oscillatori) e da quelle del ganglio retinale (Scotopic Threshold Response, risposta di soglia scotopica) suggeriscono che questi tipi di cellule retiniche sono vulnerabili alla patologia del MA e quella funzione retinica potrebbe essere utile per prevedere e diagnosticare i cambiamenti cerebrali con il MA.

"Questo lavoro fornisce una base per perseguire analisi retiniche non invasive, inclusa l'ERG, come un modo per capire la fase del MA", dice la Allen. "Sono stata entusiasta dell'opportunità di presentare questa ricerca all'incontro annuale ARVO".

Le persone anziane con perdita di vista hanno delle probabilità significativamente maggiori di subire un lieve deterioramento cognitivo (MCI, mild cognitive impairment), che può essere precursore della demenza, secondo un nuovo studio pubblicato su Ageing Clinical and Experimental Research.

La ricerca eseguita all'Anglia Ruskin University (ARU) ha esaminato i dati dell'Organizzazione Mondiale della Sanità su oltre 32.000 persone e ha scoperto che quelle con perdita della vista, sia da vicino che da lontano, avevano una probabilità 1,7 volte più alta di soffrire di MCI.

Le persone con un deterioramento della vista da vicino avevano probabilità 1,3 volte più alta di soffrire di MCI rispetto alle persone senza problemi di vista. Invece le persone che hanno riferito la perdita della vista solo da lontano non sembravano avere un aumento del rischio.

Il dott. Lee Smith, docente di attività fisica e salute pubblica all'ARU, ha dichiarato:

"La nostra ricerca mostra per la prima volta che la menomazione della vista aumenta le possibilità di avere MCI. Sebbene non succederà per tutti, ci sono probabilità che quelli che hanno MCI progrediranno alla demenza, che è una delle principali cause di disabilità e dipendenza nella popolazione anziana".

La coautrice Shahina Pardhan, direttrice dell'Istituto di Ricerca su Visione e Occhio dell'ARU, ha dichiarato:

"La ricerca deve ora cercare di capire se un intervento per migliorare la qualità della vista può ridurre il rischio di MCI e, infine, di demenza. C'è bisogno di altro lavoro per esaminare qualsiasi possibile causalità e quali motivi ci possono essere dietro questo collegamento".

I ricercatori hanno esaminato i dati della popolazione di Cina, India, Russia, Sud Africa, Ghana e Messico nello Study on Global Ageing and Adult Health (SAGE) dell'OMS. La prevalenza complessiva di MCI è stata del 15,3% nel campione studiato di 32.715 persone, mentre circa il 44% del numero totale di persone indagate aveva un deterioramento della vista.

Utilizzando dati di guida naturalistici e tecniche di apprendimento automatico, ricercatori della Columbia University e della Fu Foundation della Columbia hanno sviluppato algoritmi estremamente accurati per rilevare il lieve deterioramento cognitivo e la demenza nei conducenti anziani.

I dati di guida naturalistici si riferiscono a dati rilevati con dispositivi di registrazione veicolare o con altre tecnologie nell'ambiente del mondo reale. Questi dati potrebbero essere elaborati per misurare l'esposizione, lo spazio e le prestazioni di guida in grande dettaglio. I risultati sono pubblicati sulla rivista Geriatrics.

I ricercatori hanno sviluppato modelli di foreste casuali, una tecnica statistica ampiamente usata nell'intelligenza artificiale (AI) per classificare lo stato della malattia, che ha funzionato eccezionalmente bene.

"Sulla base delle variabili derivate dai dati di guida naturalistici e dalle caratteristiche demografiche fondamentali, come l'età, il sesso, la razza / etnia e l'istruzione, siamo riusciti a prevedere il lieve decadimento cognitivo e la demenza con una precisione dell'88%", ha dichiarato Xuan (Sharon) Di, professoressa associata di ingegneria civile e meccanica alla Columbia e prima autrice dello studio.

Gli investigatori hanno costruito 29 variabili usando i dati di guida naturalistici catturati da dispositivi di registrazione dei veicoli di 2.977 partecipanti al progetto Longitudinal Research on Aging Drivers (LongROAD), uno studio di coorte multisito sponsorizzato dalla Fondazione AAA per la sicurezza del traffico. Al momento dell'iscrizione, i partecipanti erano conducenti attivi di 65-79 anni di età e privi di disabilità cognitiva significativa e di condizioni mediche degenerative. I dati usati in questo studio hanno coperto il periodo di tempo da agosto 2015 a marzo 2019.

Tra i 2.977 partecipanti le cui auto erano dotate di dispositivi di registrazione veicolare, 33 hanno avuto una nuova diagnosi di lieve deterioramento cognitivo e 31 di demenza entro aprile 2019. I ricercatori hanno addestrato una serie di modelli di apprendimento automatico per rilevare il lieve deterioramento cognitivo / demenza e hanno scoperto che il modello basato sulle variabili di guida e sulle caratteristiche demografiche è accurato all'88%, molto meglio dei modelli basati solo sulle caratteristiche demografiche (29%) e sulle variabili di guida (66%).

Un'ulteriore analisi ha rivelato che l'età era più predittiva per la lieve compromissione cognitiva e la demenza, seguita dalla percentuale di viaggi percorsi entro 15 miglia da casa, dalla razza / etnia, dai minuti per catena di viaggio (cioè lunghezza dei viaggi che iniziano e terminano a casa), dai minuti per viaggio, e dal numero di eventi di frenatura forte con tassi di decelerazione ≥0,35 g.

Guohua Li MD/DrPH, professore di epidemiologia e anestesiologia della Columbia e autore senior, ha dichiarato:

"La guida è un compito complesso che coinvolge processi cognitivi dinamici e richiede funzioni cognitive e abilità motorie percettive essenziali. Il nostro studio indica che i comportamenti di guida naturalistici possono essere usati come indicatori completi e affidabili del lieve deterioramento cognitivo e della demenza.

"Se convalidati, gli algoritmi sviluppati in questo studio potrebbero fornire un nuovo strumento discreto per il rilevamento precoce, e la gestione, del lieve deterioramento cognitivo e della demenza nei conducenti anziani".

I 4 sottotipi.

Il morbo di Alzheimer (MA) è caratterizzato dall'accumulo anomale e dalla diffusione della proteina tau nel cervello. Uno studio internazionale ora può mostrare come la tau si diffonde in base a quattro modelli distinti che portano a sintomi diversi, con prognosi diverse agli individui interessati. Lo studio è stato pubblicato in Nature Medicine.

"Al contrario di come abbiamo interpretato finora la diffusione della tau nel cervello, questi risultati indicano che questa patologia varia in base ad almeno quattro modelli distinti nel cervello. Ciò suggerirebbe che il MA è una malattia ancora più eterogenea di quanto si è pensato finora. Ora abbiamo ragione di rivalutare il concetto di MA tipico, e nel lungo periodo anche i metodi che usiamo per valutare la progressione della malattia", afferma Jacob Vogel dell'Università McGill e primo autore dello studio.

La diffusione della tau nella corteccia cerebrale è un indicatore chiave per il MA. Negli ultimi anni, è diventato possibile monitorare l'accumulo di proteine ​​tossiche nel cervello dei pazienti di MA con l'aiuto della tecnologia PET, una tecnica di scansione medica avanzata.

Negli ultimi trent'anni, molti ricercatori hanno descritto lo sviluppo della patologia tau nel MA usando un singolo modello, nonostante la presenza di casi ricorrenti che non si adattano a quel modello. Tuttavia, i risultati attuali spiegano perché pazienti diversi possono sviluppare sintomi diversi.

Oskar Hansson, professore di neurologia all'Università di Lund e supervisore dello studio, afferma:

"Poiché diverse regioni del cervello sono influenzate in modo diverso nei quattro sottotipi di MA, i pazienti sviluppano sintomi, e anche prognosi, diverse. Questa conoscenza è importante per i medici che valutano i pazienti con MA, e ci induce anche a chiederci se i quattro sottotipi potrebbero rispondere in modo diverso a trattamenti diversi.

"In questo momento, la ricerca su vari farmaci che riducono la quantità di tau nel cervello è molto attiva, e sarà interessante vedere se variano nell'efficacia a seconda del sottotipo di MA" .

Lo studio attuale è una collaborazione tra siti in Svezia, Canada, Stati Uniti e Corea. Insieme, i ricercatori hanno esaminato con la tau-PET la popolazione più grande e diversificata al mondo fino ad oggi, che copre l'intera immagine clinica del MA. Lo studio comprendeva partecipanti che non avevano ancora sviluppato sintomi, il cosiddetto MA pre-sintomatico, partecipanti con lievi difficoltà di memoria e altri con demenza di MA completamente sviluppata.

In un primo campione, sono stati compilati i dati a lungo termine di 1.612 individui in cinque studi multicentrici indipendenti. Tra questi, i ricercatori hanno identificato un totale di 1.143 individui che erano cognitivamente normali o individui che avevano sviluppato il MA in varie fasi.

Hanno applicato un algoritmo ai dati delle immagini tau-PET di 1.143 individui, il cosiddetto algoritmo SuStain (Subtype and Staging Inference). Il materiale è stato elaborato con l'apprendimento automatico in un processo automatizzato, per riuscire a distinguere in modo più imparziale possibile i sottotipi e i modelli.

Come previsto, molte persone non hanno mostrato alcun segno di tau-PET anormale, e questi sono stati quindi automaticamente assegnati a un gruppo tau-negativo. La convalida incrociata delle immagini tau-PET con una sesta coorte indipendente e il monitoraggio degli individui per circa due anni, hanno permesso ai ricercatori di sviluppare quattro modelli che meglio rappresentavano i dati degli individui rimanenti. Sebbene il numero di sottogruppi variasse in relazione agli individui, tutti erano rappresentati in tutte le coorti.

Oskar Hansson dice:

"Abbiamo identificato quattro modelli chiari della patologia tau che sono diventati distinti nel tempo. La prevalenza dei sottogruppi variava tra il 18% e il 30%, il che significa che tutte queste varianti di MA sono in realtà abbastanza comuni e nessuna domina come si pensava finora.

"I vari e grandi database di tau-PET che esistono oggi, insieme a metodi di nuova concezione per l'apprendimento automatico, applicabili a grandi quantità di dati, hanno permesso di scoprire e caratterizzare questi quattro sottotipi di MA. Tuttavia, abbiamo bisogno di uno studio ulteriore più lungo, da cinque a dieci anni, per essere in grado di confermare i quattro modelli con una maggiore accuratezza".

I ricercatori ritengono che questa nuova conoscenza possa fornire ai pazienti metodi di trattamento più individualizzati in futuro.

I quattro sottotipi

1. Variante Uno: la tau si diffonde principalmente all'interno del lobo temporale e influisce principalmente sulla memoria. La variante era presente nel 33% di tutti i casi.
   
   
2. Variante due: al contrario della variante uno, questa si diffonde nel resto della corteccia cerebrale. L'individuo ha meno problemi di memoria rispetto alla prima variante, ma d'altra parte ha maggiori difficoltà con le funzioni esecutive, cioè la capacità di pianificare ed eseguire un'azione. La variante due si è presentata nel 18% di tutti i casi.
   
   
3. Variante tre: l'accumulo di tau avviene nella corteccia visiva, cioè nella parte del cervello dove vengono elaborate e classificate le informazioni del nervo ottico. Negli individui con questo modello risulta influenzata l'elaborazione visuospaziale delle impressioni sensoriali nel cervello. Hanno difficoltà a orientarsi, a distinguere forme, contorni, distanza, movimento e posizione degli oggetti in relazione ad altri oggetti. La variante tre si è verificata nel 30% di tutti i casi.
   
   
4. Variante Quattro: la tau si diffonde asimmetricamente nell'emisfero a sinistra e influisce principalmente sull'abilità linguistica dell'individuo. La variante quattro si è verificata nel 19% di tutti i casi.

I vasi sanguigni e la rete di drenaggio nel cervello di topo sono in blu e verde, e punteggiati da ciuffi di amiloide-beta (rosso).

I farmaci sperimentali per il morbo di Alzheimer (MA) si sono dimostrati inefficaci nel rallentare il declino della memoria e del pensiero, lasciando gli scienziati alla ricerca delle spiegazioni. Ma una nuova ricerca sui topi, guidata da ricercatori della Washington University di St. Louis, ha dimostrato che alcune terapie sperimentali per il MA sono più efficaci se abbinate a un trattamento orientato a migliorare il drenaggio dei fluidi - e dei detriti - dal cervello.

I risultati, pubblicati il ​​28 aprile su Nature, suggeriscono che il sistema di drenaggio del cervello - noto come sistema linfatico meningeale - ha un ruolo fondamentale, ma sottovalutato, nella malattia neurodegenerativa, e che riparare i canali difettosi di drenaggio potrebbe essere cruciale per sbloccare il potenziale di alcune terapie per il MA.

"I [vasi] linfatici sono un lavandino", ha detto il coautore senior Jonathan Kipnis PhD, professore illustre di patologia e immunologia e ricercatore BJC. "Il MA e le altre malattie neurodegenerative, come il Parkinson e la demenza frontotemporale, sono caratterizzate dall'aggregazione di proteine ​​nel cervello. Se rompi questi aggregati, ma non hai modo di sbarazzarti dei detriti perché il tuo lavandino è intasato, non hai ottenuto molto. Devi sbloccare il lavandino per risolvere davvero il problema".

Le placche appiccicose della proteina amiloide iniziano a formarsi nel cervello delle persone con MA due decenni o più prima che siano evidenti sintomi, come la dimenticanza e la confusione. Per anni, gli scienziati hanno cercato di trattare il MA sviluppando terapie che eliminano tali placche, ma hanno avuto un successo molto limitato. Uno dei candidati più promettenti, l'aducanumab, si è di recente dimostrato efficace a rallentare il declino cognitivo in uno studio clinico, ma ha fallito in un altro, lasciando sconcertati gli scienziati.

Kipnis, che è anche professore di neurochirurgia, di neurologia e di neuroscienze, ha identificato i canali linfatici meningeali come il sistema di drenaggio del cervello nel 2015. Alcuni anni dopo, nel 2018, ha dimostrato che il danno a quel sistema aumenta l'accumulo di amiloide nei topi.

Egli sospetta che i risultati incoerenti e spesso deludenti dei farmaci anti-amiloide possano essere spiegati dalle differenze nella funzione linfatica tra i pazienti di MA. Ma dimostrare questa ipotesi è stato impegnativo, poiché non ci sono strumenti per misurare direttamente la salute dei canali linfatici meningeali di una persona.

In questo studio, intrapreso in collaborazione con l'azienda bioterapeutica Puretech Health, Kipnis e colleghi hanno preso un approccio indiretto per controllare il sistema di drenaggio nel cervello dei pazienti di MA. Pensando che gli effetti di uno scarico ostruito potessero riversasi sulle microglia, le cellule che puliscono il cervello, i ricercatori hanno cercato le prove di danni linfatici sotto forma di modelli alterati dell'espressione genica microgliale.

Le microglia hanno un ruolo complicato nel MA: sembrano rallentare la crescita delle placche amiloidi all'inizio della malattia, ma peggiorano il danno neurologico in seguito. I ricercatori hanno disabilitato i canali linfatici meningeali di un gruppo di topi geneticamente inclini a formare placche amiloidi, lasciando i canali linfatici funzionali in un altro gruppo di topi per confronto, e hanno analizzato i modelli di geni espressi dalle microglia.

La disfunzione linfatica ha portato le microglia a uno stato più propenso a promuovere la neurodegenerazione. Inoltre, quando il coautore senior Oscar Harari PhD, assistente professore di psichiatria e di genetica, ha confrontato i modelli di espressione genica nelle microglia, tra topi e persone (comprese 53 persone morte con MA e nove morte con cervello sano) le microglia delle persone assomigliavano maggiormente a quelle dei topi con i canali linfatici danneggiati.

"C'era una firma che abbiamo trovato nella microglia dei topi con canali linfatici meningeali rimossi", ha detto Harari. "Quando abbiamo armonizzato i dati microgliali umani e dei topi, abbiamo trovato la stessa firma nei dati umani".

Un altro tipo di cellule, quelle endoteliali che foderano l'interno dei vasi linfatici, ha fornito ulteriori prove dell'importanza del sistema di drenaggio del cervello. Il coautore senior Carlos Cruchaga PhD, professore di psichiatria, genetica e neurologia, ha identificato i geni più espressi nelle cellule endoteliali linfatiche dei topi. Ha scoperto che le variazioni genetiche in molti degli stessi geni sono state collegate al MA nelle persone, suggerendo che i problemi con i canali linfatici potrebbero contribuire alla malattia.

"Alla fine, anche se stiamo osservando tipi specifici di cellule e percorsi, il cervello è un grande organo", ha detto Cruchaga. "Il sistema linfatico è il modo in cui la spazzatura viene pulita dal cervello. Se non funziona, tutto si deteriora. Se inizia a lavorare meglio, allora tutto nel cervello funziona meglio. Penso che questo sia un ottimo esempio di come tutto è collegato, tutto influenza la salute del cervello".

Per scoprire se il rafforzamento della funzione linfatica potrebbe aiutare a trattare il MA, i ricercatori hanno studiato topi geneticamente inclini a sviluppare placche amiloidi e i cui canali linfatici erano compromessi a causa dell'età o di lesioni. Hanno trattato gli animali con le versioni per topi dei farmaci sperimentali per MA aducanumab o BAN2401, insieme al fattore di crescita endoteliale vascolare C, un composto che promuove la crescita di vasi linfatici. La terapia combinata ha ridotto il deposito di amiloide più dei farmaci anti-amiloide da soli.

Il coautore David Holtzman MD, professore e capo del Dipartimento di Neurologia, ha dichiarato:

"Sono usciti diversi anticorpi che sembrano molto efficaci per ridurre i depositi di amiloide negli studi sui topi e ora negli esseri umani. Alcuni ora sembrano anche rallentare il declino cognitivo nelle persone con demenza molto lieve o con lieve deterioramento cognitivo dovuto al MA.

"Tuttavia, gli effetti cognitivi non sono grandi, e uno si chiede se la disfunzione del sistema linfatico meningeale può essere correlata in parte agli effetti un po' limitati attualmente osservati sulla cognizione. Il sistema linfatico meningeo sembra influenzare non solo la progressione del componente amiloide della patologia di MA ma anche la risposta all'immunoterapia.

"Forse la comprensione di questo sistema è una parte di ciò che ha perso il settore dello sviluppo di farmaci di MA, e con maggiore attenzione su di esso, tradurremo meglio alcuni di questi promettenti farmaci candidati in terapie che forniscono benefici significativi alle persone che vivono con questa malattia devastante.

L’IRCCS Istituto Centro San Giovanni di Dio Fatebenefratelli di Brescia effettuerà la ricerca “Effetto clinico e biologico di fitochimici derivati dal limone nel declino cognitivo soggettivo: uno studio pilota randomizzato controllato”, finanziata dalla Fondazione Wilhelm Doerenkamp, per valutare l’effetto di un fitocomplesso estratto dalla buccia del limone e standardizzato nel contenuto di auraptene e naringenina sulla funzione cognitiva e sui biomarcatori in anziani con declino cognitivo soggettivo.

Per 9 mesi 80 persone con declino cognitivo assumeranno il fitocomplesso o un placebo, che verrà prodotto presso il Laboratorio di Chimica delle Sostanze Naturali del Dipartimento di Farmacia dell’Università 'G. d’Annunzio' di Chieti in provincia di Pescara con una larga esperienza sperimentale nel campo e somministrato in forma di estratto secco, ovvero in capsule.

Ottenuto dalla buccia di limone di coltivazione biologica, l’estratto secco sarà standardizzato nel contenuto di auraptene e naringenina, così da garantire l’attività biologica del fitocomplesso. La capsula verrà somministrata al mattino, appena alzati, in concomitanza con terapie farmacologiche già in atto.

L'auraptene è una sostanza organica presente nelle curamine (famiglia di sostanze naturali largamente distribuite nel mondo vegetale), mentre la naringenina è un tipo di flavonoide, ovvero un composto con effetti bioattivi contenuto in particolare negli agrumi. 

I danni cerebrali e la buccia del limone: miglioramento della memoria e dell'apprendimento

La Dott.ssa Samantha Galluzzi, responsabile dello studio di ricerca all’IRCCS Fatebenefratelli, ha dichiarato:

"La buccia del limone è molto ricca di fitochimici. In particolare, due di questi fitochimici, chiamati auraptene, della famiglia dei cumarinici, e naringenina, della famiglia dei flavonoidi, hanno suscitato l’interesse della ricerca scientifica. Alcuni studi animali su topi con diversi tipi di danno cerebrale, tra cui quello tipico dell'Alzheimer, hanno dimostrato che auraptene e naringenina hanno un effetto neuroprotettivo, antinfiammatorio e antiossidante e migliorano la memoria e l’apprendimento.

"Inoltre, in uno studio clinico, auraptene è stato somministrato ad un gruppo di anziani sani dimostrando un potenziamento della funzione di memoria immediata rispetto al placebo.

"Questi dati supportano lo studio scientifico dell’effetto di questi due fitochimici sul potenziamento cognitivo nell’anziano e dei meccanismi biologici che sottostanno tale effetto. I meccanismi biologici si possono studiare attraverso la misurazione, nel sangue, di ormoni, fattori di crescita neuronali e proteine coinvolti nei processi ormonali, immunitari e riparativi cerebrali (biomarcatori)".

Prevenzione e Alzheimer: il potenziamento della funzione cognitiva

Il potenziamento della funzione cognitiva nell’anziano e, possibilmente, la prevenzione del declino cognitivo consentono di contrastare l'insorgere dell’Alzheimer, una malattia neurodegenerativa che porta alla progressiva perdita delle funzioni cognitive (memoria, attenzione, linguaggio, ragionamento) e della capacità di svolgere le abituali attività quotidiane (guidare la macchina, gestire il denaro, cucinare, organizzare la casa), fino alla perdita completa dell’autosufficienza.

"Alcuni studi hanno dimostrato che il declino cognitivo soggettivo nelle persone anziane può rappresentare una condizione di fragilità cognitiva e di aumento del rischio di sviluppare declino cognitivo negli anni futuri, anche se non tutte le persone lo svilupperanno. Si tratta, quindi, di una popolazione ideale sulla quale valutare l’effetto di un trattamento di potenziamento cognitivo", aggiunge la Dott.ssa Galluzzi.

La rivista Nature Communications Biology ha pubblicato lo studio guidato da Sara Richter, professoressa del Dipartimento di Medicina Molecolare dell’Università di Padova, e dal suo gruppo di ricerca, che illustra la scoperta di un nuovo meccanismo molecolare utilizzato dal virus dell’herpes simplex di tipo 1 (HSV-1) quando infetta l’uomo.

Il virus herpes simplex di tipo 1 (HSV-1), che siamo abituati ad associare unicamente a fastidiose vescicole a livello della bocca, è anche la principale causa di cecità infettiva, di gravi patologie al sistema nervoso, quali l’encefalite erpetica, e recentemente è stato associato all’insorgenza di patologie neurodegenerative, fra cui il morbo di Alzheimer. Il gruppo di ricerca di Sara Richter si interessa da anni di questo virus che colpisce la vasta maggioranza della popolazione mondiale, pari al 90%, e che la scienza, finora, non ha compreso del tutto.

L'HSV-1, una volta entrato nel corpo umano, va a nascondersi rimanendo latente all’interno dei neuroni del cervello o del midollo spinale e, a seguito di stimoli come l’esposizione alla luce solare, sbalzi ormonali o stress, riprende il suo ciclo vitale causando sintomi molto sgradevoli.

I risultati dello studio, la cui prima autrice è Ilaria Frasson, ricercatrice del gruppo della Richter, mostrano che la principale proteina utilizzata dal virus per moltiplicarsi, il fattore di trascrizione ICP4, si muove all’interno del nucleo della cellula umana riconoscendo delle particolari strutture del DNA chiamate G-quadruplex, che secondo una recentissima ricerca hanno un ruolo importante di regolazione dell’espressione genica.

Se da un lato solo l’herpes simplex di tipo 1 possiede l'ICP4, i G-quadruplex si stanno rivelando importantissimi regolatori della trascrizione della cellula, al punto da definire il tipo cellulare. Il legame della proteina a queste strutture è tutt’altro che casuale,
l'ICP4 è in grado di riconoscere e legare solo i G-quadruplex che hanno una determinata conformazione: sebbene i G-quadruplex abbiano più conformazioni, quelli nel genoma di HSV-1 sono quasi tutti nella conformazione che viene riconosciuta dall'ICP4, a conferma della specificità del riconoscimento. È come se una chiave riconoscesse esattamente una particolare serratura che apre.

Queste speciali strutture tridimensionali sono, da molti anni, argomento di studio di Sara Richter che ne ha mostrato l’importanza nella regolazione anche del virus dell’Immunodeficienza umana (HIV-1), nonché di particolari tumori noti come sarcomi. Attraverso il riconoscimento di queste strutture di DNA la proteina ICP4 di HSV-1 stimola la produzione di nuovi virus, sempre di tipo HSV-1, e convince la cellula umana ad aiutare il virus a moltiplicarsi, aumentando i danni causati dall’infezione.

I risultati ottenuti delineano nuovi e fondamentali aspetti della biologia non solo di questo virus, ma della stessa cellula umana. Portano inoltre alla luce un nuovo bersaglio farmacologico: ad oggi, infatti, il trattamento dell’infezione da HSV-1 è possibile con pochissimi farmaci che stanno, purtroppo, rapidamente perdendo efficacia a causa dell’insorgenza di nuovi ceppi virali resistenti ai farmaci in uso.

I risultati descritti nello studio consentiranno il disegno di molecole in grado di bloccare il legame della proteina ICP4 con le strutture G-quadruplex, bloccando molto specificamente il ciclo vitale e i numerosi danni causati da questo virus.

Fonte: Università di Padova

Riferimenti: Ilaria Frasson, Paola Soldà, Matteo Nadai, Sara Lago, Sara Richter. Parallel G-quadruplexes recruit the HSV-1 transcription factor ICP4 to promote viral transcription in herpes virus-infected human cells. Communications Biology, 30 Apr 2021, DOI

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Pasquale D'Acunzo PhDTrovata una nuova possibile strada a strategie terapeutiche e diagnostiche per malattie neurodegenerative e disturbi del neurosviluppo. Lo rileva un nuovo studio, pubblicato sulla prestigiosa rivista Science Advances che dimostra l’esistenza di una componente del cervello mai identificata prima d’ora.

La ricerca, svolta nel laboratorio della Prof.ssa Efrat Levy del Nathan S. Kline Institute di New York, ha coinvolto anche, come primo autore, lo scienziato Pasquale D’Acunzo, nato a Tursi in provincia di Matera, formato professionalmente tra Roma e Milano e trasferito a New York nel 2018.

Lo studioso italiano ha spiegato meglio la sua scoperta e le possibili implicazioni terapeutiche e diagnostiche:

“Analizzando la matrice del cervello, abbiamo scoperto che contiene delle ‘palline’ delle dimensioni del coronavirus per intenderci, che sono continuamente prodotte ed espulse dai neuroni e dalle altre cellule residenti, mai individuate prima.

"A queste ‘sferette concentriche’ abbiamo dato il nome di 'mitovescicole' e abbiamo descritto un metodo per isolarle dal cervello, sia umano che di topo. L’entusiasmo dello studio in corso è che ci sta permettendo di individuare alterazioni di queste nuove entità in diversi disturbi del cervello, tra cui la sindrome di Down e il morbo di Alzheimer”.

Ha poi continuato:

“Stiamo ora mettendo a punto un modo per isolare le mitovescicole neuronali dal sangue e questo avrà implicazioni diagnostiche davvero importanti. Il nostro sogno, infatti, è quello di avere in futuro prossimo un test da fare su un campione di sangue che possa darci informazioni sullo stato metabolico dei neuroni, senza fare una biopsia, che è molto invasiva, a maggior ragione se parliamo di cervello, anche in una persona apparentemente sana.

"Speriamo di aiutare la diagnosi e la prevenzione di malattie neurodegenerative, come la patologia di Alzheimer, prima della comparsa dei sintomi, in modo da intervenire tempestivamente”.

Circa due terzi delle donne segnalano cambiamenti indesiderabili nella memoria durante la mezza età, che possono essere sia frustranti che imbarazzanti. Esperienze comuni possono includere perdere con più frequenza le chiavi o oggetti importanti, dimenticare i nomi, avere difficoltà a trovare le parole corrette, o entrare in una stanza solo per dimenticare lo scopo.

Qualcosa suona familiare o significativo per te cinquantenne? Infatti, dopo aver notato questi cambiamenti, molte donne temono di aver iniziato a sviluppare la demenza. Fortunatamente, la ricerca sui cambiamenti cognitivi associati alla menopausa, e su altri cambiamenti nei livelli ormonali femminili, è aumentata negli ultimi anni.

Più conosciamo gli effetti attesi dei periodi di transizione ormonale, più possiamo normalizzare alcune di queste esperienze che sono causa di ansia per le donne, pur mantenendo un occhio ai segni più sinistri di malattia neurodegenerativa.

Uno studio recente, pubblicato su Neurology, ha studiato come può influire l'età di inizio della menopausa sui cambiamenti cognitivi di una donna. Almeno 13 studi precedenti hanno riferito che le donne che entrano più tardi in menopausa tendono ad avere una migliore funzione cognitiva.

Nel tentativo di comprendere meglio questo legame, ricercatori della University College London hanno esaminato come cambiano nelle donne due aspetti della cognizione, memoria verbale e velocità di elaborazione, durante la mezza età (ad esempio, durante la menopausa). Hanno misurato 4 volte queste competenze di pensiero in un periodo di 26 anni (da 43 a 69 anni di età), esaminando al contempo molteplici forme di menopausa (es.: chirurgica o naturale) e i contributi di altri fattori di vita che possono rappresentare o alterare le modifiche ormonali o la cognizione (ad esempio, terapia sostitutiva ormonale, stato socioeconomico, fumo, istruzione).

I loro risultati hanno confermato le scoperte precedenti che l'età più avanzata della menopausa era associata a un punteggio più elevato di memoria verbale, anche dopo aver aggiustato i dati per gli effetti dell'indice di massa corporea, dell'istruzione, della capacità cognitiva infantile e dell'uso della terapia di sostituzione ormonale. Allo stesso modo, per le donne con menopausa indotta chirurgicamente, l'età più avanzata alla chirurgia era associata a un migliore punteggio di memoria verbale, anche se per queste donne altri fattori di vita, come l'educazione, sembravano spiegare la differenza.

Quindi, cosa potrebbe spiegare questa differenza? Altri studi hanno dimostrato che ci sono dei recettori nel cervello, chiamati 'recettori β degli estrogeni', che sono attivati ​​dagli estrogeni. Questi recettori sono anche responsabili della modulazione del 'fattore neurotrofico derivato dal cervello', che è una proteina che si trova concentrata nella parte del cervello, l'ippocampo, che è importante per formare ricordi!

Questa struttura cerebrale è implicata anche nell'Alzheimer, a proposito. Questo in nessun modo suggerisce che tutte le donne che subiscono i cambiamenti ormonali svilupperanno l'Alzheimer, ma convalida che l'esperienza della nebbia cerebrale è dovuta ai cambiamenti ormonali che coinvolgono gli stessi sistemi di memoria che sono influenzati dall'Alzheimer! Non c'è da meravigliarsi che i sintomi siano così facili da confondere per demenza.

Una grande differenza tra i problemi di memoria osservati durante la menopausa e quelli associati all'Alzheimer è che i vuoti di memoria causati dai livelli di transizione degli ormoni non sono così coerenti (es.: succedono a volte, non sempre), non superano quelli prevedibili per l'età (questo può essere più difficile da determinare senza test neuropsicologici), e non dovrebbero diventare progressivamente peggiori nel tempo.

Naturalmente, è necessaria molta più ricerca in questo settore per capire come la transizione nei livelli ormonali durante la mezza età colpisce le donne. Ci sono molte opportunità per migliorare l'assistenza sanitaria delle donne.

Ad esempio, nonostante sia stata abbandonata come opzione di trattamento per la demenza, a causa dei numerosi effetti avversi durante le sperimentazioni cliniche, la terapia sostitutiva degli estrogeni potrebbe essere ancora un'opzione di trattamento praticabile per combattere la nebbia del cervello durante periodi particolari della vita di una donna, come all'inizio del passaggio alla menopausa.

Allo stesso modo, devono essere considerati altri meccanismi protettivi per trovare i modi per mantenere sano il cervello delle donne quando diminuiscono i livelli di estrogeni.

Sinistra: cervello normale. Destra: la dilatazione dei ventricoli (freccia) nel cervello è segno di atrofia che le scansioni TC e MRI possono misurare. Foto: Caitlin Latimer

Una delle maggiori sfide della ricerca sul morbo di Alzheimer (MA) è identificare i biomarcatori che possono determinare chi ha il rischio di sviluppare la demenza. Tali biomarcatori potrebbero essere usati per individuare le persone in modo che possano essere aiutate prima di sviluppare la malattia.

I ricercatori si sono concentrati principalmente su tre di tali biomarcatori. Due sono proteine ​​correlate al MA, amiloide e tau. L'amiloide forma grumi nel cervello e la tau forma matassine di filamenti chiamate grovigli neurofibrillari. Entrambi possono essere rilevati nel fluido spinale cerebrale o nelle scansioni speciali con tomografia a emissione di positroni (PET). Il terzo marcatore, l'atrofia del cervello, si può vedere con le scansioni CT o MRI.

Come guida per i ricercatori, il National Institute on Aging e l'Alzheimer's Association hanno convocato un gruppo di esperti per sviluppare un quadro di studio del MA basato sui biomarcatori. Si chiama AT(N) Framework: Amiloide, Tau e Neurodegenerazione o atrofia. La speranza era che questo quadro possa fornire uno strumento standard per valutare il rischio di sviluppare la demenza di una persona asintomatica.

Un nuovo studio di ricercatori di Seattle suggerisce che una parte di persone classificate con questo approccio, considerate con il più alto rischio di demenza, non svilupperà mai la demenza nella sua vita.

"Abbiamo usato dati di autopsia per approssimare le categorie di biomarcatori AT(N) dal nostro esempio ben caratterizzato, e abbiamo esaminato i tassi di demenza per le persone in ogni categoria", ha affermato il dott. Paul Crane, professore di medicina dell'Università di Washington.

Crane e il dott. Eric Larson, ricercatore senior ed ex vicepresidente di ricerca e innovazione sanitaria al Kaiser Permanente Washington Health Research Institute, sono gli autori senior dello studio principale e di questa ricerca, apparsa su Alzheimer's & Dementia.

Lo studio, che ha per prima autrice Bridget Teevan Burke, ricercatrice del Kaiser Permanente, ha usato i dati raccolti dallo studio Adult Changes in Thought (ACT) che, iniziato negli anni '90, ha seguito più di 5.500 volontari anziani per identificare nuovi casi di demenza. Circa un terzo dei volontari ha dato il permesso di studiare il proprio cervello dopo la morte.

Poiché il MA progredisce lentamente, i risultati dell'autopsia dei partecipanti ACT per amiloide, tau e neurodegenerazione sono stati usati per approssimare la classificazione AT(N) cinque anni prima della morte. I ricercatori hanno considerato le valutazioni dei cinque anni prima della morte per vedere se la categorizzazione AT(N) in quel momento avrebbe previsto lo sviluppo della demenza in quei cinque anni.

Il quadro AT(N) usa otto diversi profili di biomarcatore, che vanno da nessun biomarcatore, definito A-T-(N)-, ai profili in cui tutti i biomarcatori sono presenti A+T+(N)+, e tutte le combinazioni possibili, come ad esempio A+T+(N)- che indica la presenza di amiloide e tau ma non della neurodegenerazione. I ricercatori hanno scoperto che il 67% di quelli con il profilo A+T+(N)+ ha sviluppato la demenza nei successivi cinque anni. Ma il 33% non l'ha fatto.

"L'A+T+(N)+ dovrebbe essere il gruppo a rischio più alto", ha notato Crane. "Hanno livelli elevati di amiloide, alti livelli di tau e hanno l'atrofia. Però in quel gruppo, un terzo di loro non ha mai sviluppato la demenza".

I risultati, se convalidati con biomarcatori AT(N), suggeriscono che qualsiasi esperimento di farmaci che usa il quadro AT(N) richiederà che siano individuati molti più partecipanti da arruolare per ottenere risultati statisticamente solidi, ha notato Crane. Poiché le scansioni PET usate per rilevare amiloide e tau costano migliaia di dollari, tali studi sarebbero ancora più costosi.

[...] La dott.ssa Caitlin Latimer, neuropatologa della UW e coautrice dello studio, ha notato:

"Sebbene questo studio fosse limitato alle valutazioni di amiloide, tau e neurodegenerazione all'autopsia, è un promemoria che questi componenti sono solo una parte del complicato puzzle che è il declino cognitivo relativo all'età.

"Il quadro AT(N) è prezioso perché pone persone viventi nello spettro del cambiamento neuropatologico del MA. Ciò consentirà di studiare meglio il concetto di resilienza a questa patologia e incoraggerà lo sviluppo di ulteriori biomarcatori necessari per la previsione accurata di chi procederà verso lo sviluppo della demenza".

Immagine composita di neuroni indotti da diversi individui con Alzheimer. Fonte: Istituto SALK

Nonostante la prevalenza del morbo di Alzheimer (MA), non ci sono ancora trattamenti, in parte perché è stato impegnativo studiare come si sviluppa la malattia. Ora, scienziati dell'Istituto Salk hanno trovato nuove informazioni su ciò che va storto durante il MA, facendo crescere neuroni che assomigliano, più accuratamente che mai, alle cellule cerebrali dei pazienti più anziani. E come i pazienti stessi, i neuroni afflitti sembrano perdere la loro identità cellulare.

I risultati, pubblicati il ​​27 aprile 2021, su Cell Stem Cell, dimostrano che queste cellule cerebrali sono caratterizzate da marcatori di stress e cambiamenti per cui le cellule diventano meno specializzate. È interessante notare che molte delle alterazioni viste in queste cellule sono simili a ciò che è stato osservato nelle cellule del tumore, un'altra malattia legata all'invecchiamento.

"Sappiamo che il rischio di Ma aumenta in modo esponenziale con l'età, ma a causa di una comprensione incompleta della patogenesi dipendente dall'età, è stato difficile sviluppare trattamenti efficaci" afferma il professor Rusty Gage, presidente del Salk e autore senior della ricerca. "Sono vitali modelli migliori della malattia per capire cosa guida questa relazione".

In uno studio precedente, il laboratorio di Gage aveva mostrato un nuovo modo in cui si possono usare campioni della pelle per creare cellule cerebrali. Questi neuroni indotti riflettono più accuratamente l'età della persona da cui provengono (a differenza dei neuroni derivati da cellule staminali pluripotenti indotte usate più comunemente). Il nuovo studio si basa su quella scoperta ed è il primo a usare cellule della pelle di persone con MA per creare neuroni indotti che hanno le stesse caratteristiche dei neuroni presenti nel cervello dei pazienti.

"La stragrande maggioranza dei casi di MA insorge sporadicamente e non ha una causa genetica nota", afferma Jerome Mertens, assistente professore aggiunto del Salk e primo autore dello studio, che era stato coinvolto anche nel lavoro precedente. "Il nostro obiettivo qui era vedere se i neuroni indotti che abbiamo generato dai pazienti di MA possono insegnarci qualcosa di nuovo sui cambiamenti che avvengono in queste cellule quando si sviluppa la malattia".

Nella ricerca attuale, gli investigatori hanno raccolto cellule della pelle di 13 pazienti con MA sporadico, quello legato all'età. Hanno anche usato le cellule di tre persone che avevano la forma più rara ed ereditaria della malattia. Come controllo, hanno raccolto cellule della pelle di 19 persone senza MA, che sono state abbinate per età. Usando un tipo specializzato di cellule della pelle chiamate fibroblasti, hanno generato neuroni indotti da ciascuno dei donatori delle cellule. Hanno poi confrontato le differenze molecolari nelle cellule tra coloro che avevano il MA con quelle di coloro che non l'avevano.

Gli investigatori hanno scoperto che i neuroni indotti generati dalle cellule delle persone con MA avevano caratteristiche distinte, diverse dalle cellule sane dei soggetti di controllo. Per cominciare, le cellule del MA mancavano delle strutture sinaptiche, che sono importanti per inviare segnali da una cellula all'altra. Avevano anche cambiamenti nei percorsi di segnalazione, che controllano la funzione cellulare, indicando che le cellule erano stressate.

Inoltre, quando i ricercatori hanno analizzato i trascrittomi delle cellule, un tipo di analisi che mostra le proteine ​​che le cellule stanno producendo, hanno trovato che i neuroni indotti del MA avevano firme molecolari molto simili alle cellule nervose immature presenti nel cervello in sviluppo.

Secondo Mertens, che è anche assistente professore all'Università di Innsbruck in Austria, i neuroni sembrano aver perso la loro identità matura, e questa de-differenziazione, in cui le cellule perdono le loro caratteristiche specializzate, è stata anche descritta per le cellule del cancro. Egli suggerisce che la scoperta apre la porta a nuovi studi.

"Anche se necessaria altra ricerca, i cambiamenti associati alla trasformazione di queste cellule rappresentano potenziali bersagli per [agenti] terapeutici", aggiunge Gage.

Tessuto cerebrale che è stato danneggiato da un ictus alla materia bianca (a sinistra) e poi riparato dalla nuova terapia cellulare gliale (a destra). Fonte: UCLA

Un'iniezione una tantum di una terapia sperimentale con cellule staminali può riparare il danno cerebrale e migliorare le funzioni della memoria dei topi con condizioni che replicano ictus e demenza umani, secondo i risultati di un nuovo studio eseguito all'UCLA.

La demenza può derivare da diverse condizioni, ed è caratterizzata da una serie di sintomi che comprendono problemi con la memoria, l'attenzione, la comunicazione e il coordinamento fisico. Le due cause più comuni di demenza sono il morbo di Alzheimer e gli ictus nella materia bianca, piccoli sanguinamenti che si accumulano nelle aree dei collegamenti del cervello.

"È un ciclo vizioso: le due cause principali della demenza sono quasi sempre presenti insieme e ognuna accelera l'altra", ha detto il dott. S. Thomas Carmichael, autore senior dello studio e direttore ad interim del Centro Medicina Rigenerativa e Ricerca Cellule Staminali dell'UCLA. Circa 5 milioni di americani hanno la demenza, "e con la popolazione che invecchia, quel numero sta per salire alle stelle".

Attualmente, non ci sono terapie in grado di fermare la progressione degli ictus della materia bianca o migliorare la capacità limitata del cervello di ripararsi dopo che si verificano. Il nuovo studio, pubblicato su Science Translational Medicine, identifica una terapia cellulare che può fermare il danno progressivo causato dalla malattia e stimolare i processi di riparazione del cervello.

Le cellule usate nella terapia sono un tipo specializzato di cellule gliali, che circondano e supportano i neuroni nel sistema nervoso centrale. Carmichael e i suoi collaboratori hanno valutato gli effetti della loro terapia cellulare gliale iniettandola nel cervello dei topi con un danno cerebrale simile a quello degli esseri umani nelle fasi iniziali/medie della demenza.

"Dopo l'iniezione, la nostra terapia cellulare ha viaggiato verso le aree danneggiate del cervello e hanno secreto sostanze chimiche, chiamate fattori di crescita, che hanno stimolato le cellule staminali del cervello a lanciare una risposta di riparazione", ha affermato la dott.ssa Irene Llorente, prima autrice dello studio, assistente professoressa di ricerca in neurologia all'UCLA.

L'attivazione del processo di riparazione non ha solo limitato la progressione del danno, ma ha anche migliorato la formazione di nuove connessioni neurali e ha aumentato la produzione di mielina, una sostanza grassa che copre e protegge le connessioni.

"Capire il ruolo delle glia nel riparare il danno alla materia bianca è un'area critica importante della ricerca, che deve essere esplorata", ha dichiarato Francesca Bosetti, direttrice di programma al National Institute of Neurological Disorders and Stroke, che ha supportato lo studio. "Questi risultati preliminari suggeriscono che le terapie basate su cellule gliali possono aiutare un giorno a combattere i danni alla materia bianca, dei quali soffrono molti pazienti con ictus e demenza vascolare ogni anno".

La terapia è stata sviluppata in collaborazione con Bill Lowry, professore di biologia molecolare, cellulare e di sviluppo dell'UCLA. Il team ha usato un metodo, scoperto in precedenza da Lowry, per produrre rapidamente un gran numero di cellule gliali, trattando cellule staminali pluripotenti indotte dall'uomo con un farmaco chiamato deferoxamina. Le cellule staminali pluripotenti indotte sono derivate da cellule della pelle o del sangue che sono state riprogrammate in uno stato simile a una cellula staminale embrionale, da cui gli scienziati possono ottenere una fornitura illimitata di qualsiasi tipo di cellula.

In futuro, se la terapia si dimostrerà sicura ed efficace in studi clinici nell'uomo, i ricercatori immaginano che possa diventare un prodotto 'preconfezionato', con le cellule prodotte in massa, congelate e spedite agli ospedali, dove potrebbero essere usate come terapia una tantum per le persone con i primi segni di ictus della materia bianca.

Ciò permetterebbe di avere un trattamento separato dalle terapie cellulari specifiche per paziente, che vengono create usando le cellule da ogni singolo individuo. Mentre le terapie cellulari specifiche del paziente sono attraenti perché non richiedono ai pazienti di prendere farmaci per evitare che il loro sistema immunitario respinga le cellule trapiantate, sono però costose e possono richiedere settimane o mesi per essere prodotte.

"Il danno dell'ictus alla materia bianca è progressivo, quindi non hai a disposizione mesi per aspettare il trattamento per ogni paziente", ha dichiarato Carmichael, che è anche presidente di neurologia dell'UCLA. "Se puoi avere un trattamento già pronto nel freezer, durante la finestra di tempo in cui potrebbe essere più efficace, questa è un'opzione molto migliore".

Il cervello è un bersaglio particolarmente buono per terapie cellulari standard, perché l'attività immunitaria nel cervello è altamente controllata. Quella caratteristica, nota come privilegio immunitario, consente alle cellule o ai tessuti del donatore, che verrebbero respinti da altre parti del corpo, di sopravvivere per periodi prolungati, anche indefiniti.

È interessante notare che i ricercatori hanno scoperto che, anche dopo avere eliminato le cellule iniettate pochi mesi dopo essere state trapiantate, il recupero dei topi non ne era influenzato. Questo perché la terapia serve principalmente come una chiamata alla sveglia per stimolare i processi di riparazione del cervello.

"Poiché la terapia cellulare non ripara direttamente il cervello, non è necessario fare affidamento sulla persistenza delle cellule trapiantate perché il trattamento abbia successo", ha detto Carmichael.

Il team sta ora conducendo gli studi aggiuntivi necessari per richiedere alla FDA il permesso di testare la terapia in uno studio clinico negli esseri umani.

Dopo che un topo modello di Alzheimer è stato trattato con il farmaco CA, sono presenti molti meno ciuffi proteici nei suoi neuroni cerebrali, rispetto al cervello non trattato.

Ricercatori dell'Albert Einstein College of Medicine hanno progettato un farmaco sperimentale che ha invertito i sintomi chiave del morbo di Alzheimer (MA) nei topi. Il farmaco funziona rinvigorendo un meccanismo di pulizia cellulare che si libera di proteine ​​indesiderate ingerendole e riciclandole. Lo studio è stato pubblicato su Cell.

"Le scoperte nei topi non sempre si applicano agli umani, specialmente nel MA", ha detto la coautrice senior dello studio Ana Maria Cuervo MD/PhD, docente di malattie neurodegenerative, professoressa di biologia molecolare e dello sviluppo e condirettrice dell'Istituto di Ricerca sull'invecchiamento dell'Einstein. "Ma siamo stati incoraggiati scoprendo nel nostro studio che la riduzione della pulizia cellulare che contribuisce al MA nei topi è presente anche nelle persone con la malattia, suggerendo che il nostro farmaco può funzionare anche negli esseri umani".

Negli anni '90, la dott.ssa Cuervo ha scoperto l'esistenza di questo processo di pulizia delle cellule, chiamato 'autofagia mediata da chaperone' (CMA) e ha pubblicato 200 studi sul suo ruolo nella salute e nella malattia. La CMA diventa meno efficiente con l'invecchiamento delle persone, aumentando il rischio che le proteine ​​indesiderate si accumulino in ciuffi insolubili che danneggiano le cellule.

In effetti, il MA e tutte le altre malattie neurodegenerative sono caratterizzate dalla presenza di aggregati proteici tossici nel cervello dei pazienti. La ricerca su Cell rivela un'interazione dinamica tra la CMA e il MA, con perdita di CMA nei neuroni che contribuisce al MA e viceversa. I risultati suggeriscono che i farmaci per rivitalizzano la CMA possono offrire speranza per il trattamento delle malattie neurodegenerative.

Stabilire il legame tra CMA e Alzheimer

La squadra della dott.ssa Cuervo ha studiato inizialmente se una CMA deteriorata contribuisce al MA. Per farlo, ha progettato geneticamente un topo con neuroni cerebrali eccitatori che mancavano della CMA. L'assenza di CMA in un unico tipo di cellula cerebrale è stata sufficiente a causare perdita di memoria a breve termine, deterioramento della camminata e altri problemi spesso presenti nei topi modello di MA. Inoltre, l'assenza di CMA ha interrotto profondamente la proteatasi, la capacità delle cellule di regolare le proprie proteine. Le proteine ​​normalmente solubili erano diventate insolubili e a rischio di aggregarsi in grumi tossici.

La dott.ssa Cuervo ha sospettato che anche il contrario fosse vero: che all'inizio il MA deteriora la CMA. Quindi lei e i suoi colleghi hanno studiato un topo modello di MA iniziale, in cui i neuroni cerebrali sono stati indotti a produrre copie difettose della proteina tau. Le evidenze indicano che copie anormali di tau si raggruppano insieme per formare i grovigli neurofibrillari che contribuiscono al MA.

Il team di ricerca si è concentrato sull'attività della CMA all'interno dei neuroni dell'ippocampo, la regione del cervello cruciale per la memoria e l'apprendimento. Hanno scoperto che l'attività della CMA in quei neuroni era significativamente ridotta rispetto agli animali di controllo.

E se anche nelle persone il MA iniziale bloccasse la CMA? Per scoprirlo, i ricercatori hanno esaminato i dati di sequenziamento dell'RNA a cellula singola di neuroni ottenuti postmortem dal cervello di pazienti di MA e da un gruppo di confronto di individui sani. I dati di sequenziamento hanno rivelato il livello di attività della CMA nel tessuto cerebrale dei pazienti. Si è provato che l'attività della CMA era in qualche modo inibita nelle persone che erano nelle prime fasi del MA, seguita da un'inibizione molto più grande della CMA nel cervello delle persone con MA avanzato.

"Nel momento in cui le persone arrivano a 70 o 80 anni, l'attività della CMA è di solito diminuita di circa il 30% rispetto a quando erano più giovani", ha detto la dott.ssa Cuervo. "Il cervello della maggior parte delle persone può compensare questo declino. Ma se al mix aggiungi la malattia neurodegenerativa, l'effetto sulla produzione normale di proteine dei neuroni cerebrali può essere devastante. Il nostro studio mostra che la carenza della CMA interagisce sinergicamente con la patologia di MA accelerando notevolmente la progressione della malattia".

Un nuovo farmaco pulisce i neuroni e inverte i sintomi

Con una scoperta incoraggiante, la dott.ssa Cuervo e il suo team hanno sviluppato un nuovo farmaco con il potenziale di trattare il MA.

"Sappiamo che la CMA è in grado di ingerire la tau difettosa e altre proteine", ha detto la Cuervo. "Ma la semplice quantità di proteine ​​difettose nel MA e in altre malattie neurodegenerative travolge la CMA e la danneggia sostanzialmente. Il nostro farmaco rivitalizza l'efficienza della CMA, aumentando i livelli di un suo componente chiave".

Nella CMA, delle proteine ​​chiamate chaperoni si legano alle proteine ​​danneggiate o difettose nelle cellule del corpo. I chaperoni traghettano il loro carico verso i lisosomi delle cellule, organelli legati alla membrana delle cellule pieni di enzimi, che digeriscono e riciclano il materiale di scarto. Per far arrivare con successo il loro carico ai lisosomi, tuttavia, i chaperoni devono prima 'agganciare' il materiale a un recettore proteico chiamato LAMP2A che fuoriesce dalle membrane dei lisosomi. Più sono i recettori LAMP2A sui lisosomi, più attività della CMA è possibile. Il nuovo farmaco, chiamato CA, lavora aumentando il numero di quei recettori LAMP2A.

"Produci la stessa quantità di recettori LAMP2A per tutta la vita", ha detto la dott.ssa Cuervo. "Ma quei recettori si deteriorano più rapidamente quando invecchi, così le persone anziane tendono ad averne meno di disponibili per portare le proteine ​​indesiderate ai lisosomi. Il CA ripristina la LAMP2A a livelli giovanili, consentendo alla CMA di sbarazzarsi della tau e di altre proteine ​​difettose, in modo che non possano formare quei ciuffi proteici tossici".

(Questo stesso mese, il team della dott.ssa Cuervo ha riportato in Nature Communications di aver isolato per la prima volta dei lisosomi dal cervello dei pazienti con MA e ha osservato che la riduzione del numero di recettori LAMP2A causa la perdita di CMA negli esseri umani, proprio come succede nei modelli animali della malattia).

I ricercatori hanno testato il CA in due diversi topi modello di MA. In entrambi, le dosi orali di CA somministrate per 4/6 mesi hanno portato a miglioramenti della memoria, della depressione e dell'ansia che hanno reso gli animali trattati uguali, o quasi, ai topi sani di controllo. La capacità di camminare è migliorata significativamente nel modello animale dove era un problema. E nei neuroni cerebrali di entrambi i modelli animali, il farmaco ha ridotto significativamente i livelli di proteine tau e i ciuffi proteici, rispetto agli animali non trattati.

"È importante notare che gli animali di entrambi i modelli stavano già mostrando sintomi di malattia, e i loro neuroni erano intasati con proteine ​​tossiche, prima che i farmaci venissero somministrati", ha detto la dott.ssa Cuervo. "Ciò significa che il farmaco può aiutare a preservare la funzione dei neuroni anche nelle fasi successive della malattia. Eravamo anche molto entusiasti del fatto che il farmaco ha ridotto significativamente gli gliosi: l'infiammazione e le cicatrici delle cellule che circondano i neuroni del cervello. La gliosi è associata alle proteine ​​tossiche ed è nota per il suo ruolo importante nel perpetuare e peggiorare le malattie neurodegenerative".

Il trattamento con CA non sembrava danneggiare altri organi, anche se somministrato ogni giorno per periodi di tempo prolungati. Il farmaco è stato progettato da Evripidis Gavathiotis PhD, professore di biochimica e medicina, e coautore senior dello studio. I dott. Cuervo e Gavathiotis hanno collaborato con la Life Biosciences di Boston, fondando Selphagy Therapeutics, che attualmente sta sviluppando il CA e dei composti correlati per il trattamento del MA e di altre malattie neurodegenerative.

L'aumento dei livelli di demenza sta aumentando la pressione sulle strutture di assistenza agli anziani, anche nei centri rurali e regionali in cui le case di riposo e il personale sono già sotto pressione.

Ora un programma pilota di interventi personalizzati, che comprende canzoni preferite degli ospiti, ha dimostrato di fare una grande differenza nei comportamenti della demenza, nell'uso dei farmaci e nel benessere dei caregiver.

Harmony in the Bush (armonia nella boscaglia), uno studio guidato dalla Flinders University in cinque case di cura del Queensland e in Australia del Sud, ha sviluppato un programma di intervento non farmacologico multimodale centrato sulla persona, che incorpora selezioni musicali individuali, con il risultato di ridurre significativamente l'agitazione degli ospiti e lo stress del personale.

L'attenzione alle terapie centrate sul residente, piuttosto che gli interventi con farmaci, hanno portato a meno comportamenti disfunzionali e sintomi psicologici nel gruppo di prova di 74 persone con demenza e alla riduzione dello stress riferita dagli 87 dipendenti delle case di cura che hanno partecipato allo studio.

Più di un terzo dei residenti aveva riferito dolore lieve/grave e tristezza lieve/grave prima dell'intervento.

"Il modello Harmony in the Bush è efficace nel ridurre l'agitazione tra i residenti con demenza, con l'importante conseguenza di ridurre significativamente i livelli di stress del personale nelle case di cura nell'Australia rurale", afferma il ricercatore dott. Vivian Isaac, primo autore del nuovo studio apparso in BMC Geriatrics.

Il team per la sanità rurale e remota della Flinders ha anche trovato una riduzione dell'uso di farmaci psicotropi e farmaci inappropriati, confrontando i dati dei grafici dei farmaci dei residenti che coprivano i tre mesi e prima e dopo l'intervento Harmony in the Bush, come pubblicato di recente su BMC Psychiatry.

In Australia, il 60-70% delle persone che risiedono nelle case di cura hanno la demenza e circa il 70-90% dei residenti con demenza soffrono di sintomi psichiatrici o comportamentali.

"Lo studio ha rilevato che il modello dà al personale una struttura per imparare la pratica centrata sulla persona per circa un mese, per ridurre l'impatto dei sintomi comportamentali e psichiatrici della demenza.

"I risultati mostrano un calo statisticamente significativo dei comportamenti aggressivi, dei comportamenti fisicamente non aggressivi e dei comportamenti verbali inappropriati, di nascondere o di accaparrare, con una riduzione simile dello stress del personale e della sicurezza del residente quando le risorse per la cura specializzata della demenza sono limitate".

Lo studio fornisce prove promettenti sul potenziale di questo nuovo modello negli ambienti con poche risorse, affermano i ricercatori. La musica si è dimostrata utile nella demenza per aumentare l'umore, stimolare i ricordi e fornire un effetto rilassante.

Ulteriori studi esamineranno l'efficacia dei costi e l'affidabilità del modello, che i ricercatori hanno basato sui principi Progressively Lowered Stress Threshold (soglia di stress progressivamente ridotta) e sulla musica gradita dalla persona in casa di cura (usando dispositivi personali durante il tempo di riposo), per ridurre l'agitazione e altri comportamenti stressanti.

Questi comportamenti includono agitazione, deregolazione dell'umore, pensieri e percezioni disturbati, che rappresentano una grande sfida per i residenti con demenza e per il personale della struttura.

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Patologia Tau che ricorda quella del cervello con Alzheimer. (Fonte: Laura Blair laboratory, USF Health)

Lo squilibrio di una proteina chaperone (cicerone, guida) può avere un ruolo significativo nell'avvio dell'accumulo tossico di tau nel cervello invecchiato, un primo passo nello sviluppo del morbo di Alzheimer (MA) e dei relativi disturbi neurodegenerativi chiamati taupatie, secondo un nuovo studio preclinico eseguito alla Università della Florida del Sud.

Nell'uomo, il ripiegamento errato della proteina tau conduce al suo accumulo tossico all'interno delle cellule cerebrali, porta alla formazione di questi aggregati tau in grovigli neurofibrillari, alla morte dei neuroni, e infine ai sintomi di declino cognitivo come perdita di memoria e calo delle competenze di pensiero.

In questo studio, i ricercatori della USF hanno usato topi che non erano geneticamente modificati (topi di tipo selvaggio) per esaminare gli effetti dell'AHA1 e della FKBP52, due proteine con-chaperoni della proteina da shock termico HSP90, nel cervello invecchiato. Hanno modellato lo squilibrio molecolare sovra-esprimendo la produzione di AHA1 e FKBP52 in questi topi vecchi di tipo selvaggio. I risultati, evidenziati qui sotto, sono stati pubblicati su Acta Neuropathologica Communications.

L'HSP90 è una proteina chaperone abbondante nei neuroni e in altre cellule nel cervello. Normalmente, le proteine ​​con-chaperoni aiutano le proteine chaperoni a monitorare e sostenere l'equilibrio  (omeostasi) delle proteine ​​fondamentali per la salute delle cellule.

"La rete di proteine chaperoni è la difesa naturale della tua cellula per mantenere l'omeostasi per tutta la vita, e questo studio sottolinea l'importanza di proteggere quell'equilibrio nel cervello invecchiato", ha affermato l'autrice senior Laura Blair PhD, assistente professoressa di medicina molecolare alla USF. "Siamo entusiasti di usare questo nuovo modello di taupatia per trovare i modi per ripristinare l'equilibrio delle proteine, e ritardare o fermare la progressione del MA e delle altre neurodegenerazioni".

Tra le loro numerose funzioni di controllo di qualità, le reti di proteine chaperoni garantiscono che le proteine ​​siano piegate in conformità alle forme 3D corrette, trasportate con precisione dove servono per fare il loro lavoro e spinte verso la degradazione se sono modificate anormalmente o non più utili. Le proteine ​​di shock termico come l'HSP90, innescate quando una cellula è sotto stress, hanno un ruolo di 'triage' (smistamento) particolarmente importante per correggere l'errato ripiegamento della proteina e impedirne l'aggregazione.

"Ma nel cervello invecchiato, l'equilibrio delle proteine chaperoni sposta e crea un sistema che non funziona in modo efficiente come dovrebbe essere di norma. Grandi numeri di molecole chaperoni diminuiscono in espressione e un numero più piccolo ma significativo aumenta l'espressione", ha detto la dott.ssa Blair.

L'aumento dell'età è il più grande fattore di rischio conosciuto per il MA. Quindi, il team della USF ha studiato se un aumento dei livelli di FKBP52 e AHA1 da solo potrebbe avviare le caratteristiche patologiche che imitano il MA umano nei topi anziani di tipo selvaggio, quelli senza manipolazioni genetiche che predispongono il loro cervello ad aumentare anormalmente l'aggregazione della tau.

I risultati chiave del loro nuovo topo modello di taupatia includono:

• Alti livelli di FKBP52, e in misura minore di AHA1, aumentano l'accumulo di tau nel tempo, nei topi invecchiati e di tipo selvaggio.
• L'accumulo di tau, promosso dalla sovra-espressione di FKBP52, ma non di AHA1, si correla a maggiore neuroinfiammazione attraverso l'attivazione esagerata delle cellule di supporto neuronali, ovvero microglia e astrociti. Ciò è stato integrato dalla perdita di neuroni e deterioramento cognitivo.

I topi modello esistenti, compresi quelli con geni aggiunti o sottratti, introducono mutazioni tau e seminano il cervello dei topi con tau umana, aiutando gli scienziati a capire meglio le cause sottostanti il MA e le altre taupatie. Tuttavia, tendono ad essere limitati nel catturare gli aspetti fisiologici della neurodegenerazione nel contesto dell'invecchiamento, sia normale che anormale.

"Speriamo che questo modello (squilibrio dei chaperoni) ci aiuti a capire meglio le dinamiche dell'aggregazione tau e della neuroinfiammazione, compresi i tempi e le connessioni tra gli eventi patologici, senza regolare direttamente un percorso o l'altro", ha detto la dott.ssa Blair.

La squadra della dott.ssa Blair ha progettato studi ulteriori per aiutare a svelare se, e quando, è più influente l'accumulo di tau o la neuroinfiammazione nel causare la tossicità della cellula cerebrale durante l'invecchiamento. Ciò potrebbe aiutare a determinare quali chaperoni (FKBP52, AHA1 o altri) possono essere i migliori obiettivi terapeutici per ripristinare l'equilibrio delle proteine, ha detto.

Il ciclo di vita dei grovigli neurofibrillari, dal pregroviglio (pretangle), al groviglio maturo, a quello fantasma (ghost). Fonte: Murray et al.

In un nuovo studio pubblicato su Nature Communications, ricercatori e collaboratori della Mayo Clinic riferiscono che il gene di codifica proteica SERPINA5 può peggiorare i grovigli di proteine ​​tau, che sono caratteristici del morbo di Alzheimer (MA), e aggrava la malattia. Combinando competenze cliniche, campioni di tessuto cerebrale, competenze di patologia e intelligenza artificiale, il team ha chiarito e validato la rilevanza del gene per il MA.

I ricercatori hanno usato campioni di tessuto di 385 cervelli donati alla Banca del Cervello della Mayo Clinic, che ospita oltre 9.000 campioni di tessuto cerebrale per lo studio dei disturbi neurodegenerativi. I campioni provenivano da persone che avevano avuto la diagnosi di MA e mancavano di malattie coesistenti nel cervello. Ciò ha puntato un riflettore solo sul MA, permettendo al team di concentrarsi sugli obiettivi rilevanti per la malattia.

Questi campioni sono stati usati per classificare lo schema dei grovigli di proteine ​​associati al MA. Poi il team ha usato la patologia digitale e il sequenziamento dell'RNA per identificare l'espressione genica nei campioni, che misura efficacemente le modifiche genetiche responsabili delle istruzioni alle proteine.

"Siamo riusciti ad esaminare un intero spettro della malattia e a trovare cambiamenti genetiche che potrebbero davvero influenzare l'ippocampo, il centro di memoria del cervello", afferma Melissa Murray PhD, neuropatologa traslazionale della Mayo e autrice senior della ricerca. "Ciò significa che potremmo avere dei bersagli che indicano perché alcune persone conservano relativamente i sintomi di perdita di memoria, mentre altre hanno una loro esacerbazione".

Usando un algoritmo di apprendimento automatico, gli autori hanno ristretto i geni di interesse da circa 50.000 a 5. Il candidato in cima, SERPINA5, ha dimostrato una forte associazione con la progressione dei grovigli tau nell'ippocampo e nella corteccia dei campioni. I ricercatori hanno in programma di indagare su come il SERPINA5 interagisce con la proteina tau, per sviluppare un inibitore.

"Gran parte del focus della terapeutica è sulle proteine ​​anormali, amiloide e tau, usate per definire biologicamente il MA", afferma la dott.ssa Murray. "Ma speriamo di fare un passo indietro per esaminare un nuovo partner interattivo che potrebbe realmente accelerare la tau o spingere l'accumulo di tau oltre il punto critico".

Sulla base di una crescente comprensione di come il MA può influenzare le persone a diverse età, o delle differenze osservate tra donne e uomini, il team di studio non ha limitato la sua indagine aggiustando per età e sesso.

Il team ha ricevuto di recente una sovvenzione dallo Stato della Florida per garantire che i risultati siano ampiamente applicabili in una coorte di MA con diverse etnie e razze, poiché la necessità di maggiori ricerche per chiarire la pertinenza dei cambiamenti di espressione genica sulla vulnerabilità dell'ippocampo possono essere critici per impedire la perdita di memoria nel MA.

Ma la dott.ssa Murray dice che, iniziando con il cervello umano e finendo con esso, i ricercatori sperano che i loro risultati forniscano un livello più profondo di comprensione che aiuti a far avanzare più velocemente le scoperte verso sperimentazioni cliniche:

"Mentre abbiamo una prova diretta del SERPINA5 nel contesto del MA, anche il SERPINA3 in questa stessa famiglia di geni è stato esaminato per il MA e il SERPINA1 per la SLA. Quindi penso che si tratti di consapevolezza collettiva e di prestare attenzione a questo gruppo di proteine".

Un nuovo studio su ratti di laboratorio ha scoperto un collegamento diretto tra la carenza di ossigeno nell'utero e il deterioramento della memoria nella prole adulta. Ha trovato anche che gli integratori antiossidanti durante la gravidanza possono proteggere da questo problema.

La carenza di ossigeno nell'utero - chiamata ipossia fetale cronica - è una delle complicanze più comuni nella gravidanza umana. Può essere diagnosticata quando una scansione a ultrasuoni di routine mostra che il bambino non sta crescendo correttamente ed è causata da un certo numero di condizioni tra cui pre-eclampsia, infezione della placenta, diabete gestazionale o obesità materna.

I nuovi risultati mostrano che l'ipossia fetale cronica porta nella prole a una riduzione della densità dei vasi sanguigni e a un numero ridotto di cellule nervose e di loro connessioni in parti del cervello. Quando la prole raggiunge l'età adulta, la sua capacità di formare ricordi duraturi è ridotta e ci sono prove di invecchiamento cerebrale accelerato.

La vitamina C, un antiossidante, data ai ratti in gravidanza con ipossia fetale cronica ha dimostrato di proteggere la salute futura del cervello della prole. I risultati sono pubblicati su FASEB J.

"È estremamente entusiasmante pensare che potremmo essere in grado di proteggere la salute del cervello di un bambino non nato con un semplice trattamento che può essere dato alla madre durante la gravidanza", ha detto il prof. Dino Giussani del Dipartimento di Fisiologia, Sviluppo e Neuroscienza dell'Università di Cambridge, che ha guidato lo studio.

I ricercatori hanno usato la vitamina C perché è un antiossidante ben consolidato e usato. Tuttavia, era efficace solo alle alte dosi, che potrebbero causare effetti collaterali avversi negli esseri umani. Studi successivi stanno ora cercando antiossidanti alternativi per il trattamento dell'ipossia fetale cronica negli esseri umani.

Per condurre la ricerca, un gruppo di ratti gravidi è stato tenuto in aria ambientale con il 13% di ossigeno, causando gravidanze ipossiche. Il resto di loro è stato tenuto in aria normale (21% di ossigeno). La metà dei ratti di ciascun gruppo ha ricevuto vitamina C nell'acqua potabile per tutta la gravidanza. Dopo la nascita, i ratti neonati sono stati allevati fino ai 4 mesi, equivalenti alla prima età adulta nell'uomo, e poi sono stati sottoposti a vari test per valutare la motricità, l'ansia, l'apprendimento spaziale e la memoria.

Lo studio ha rilevato che i ratti nati da gravidanze ipossiche hanno impiegato più tempo per eseguire il compito di memoria e non ricordavano nemmeno tanto bene le cose. I ratti nati da gravidanze ipossiche, le cui madri avevano ricevuto la vitamina C in gravidanza, hanno ottenuto risultati di memoria uguali alla prole delle gravidanze normali.

Analizzando il cervello della prole dei ratti, i ricercatori hanno scoperto che l'ippocampo - l'area associata alla formazione dei ricordi - era meno sviluppata nei ratti delle gravidanze ipossiche.

In una analisi più profonda, gli scienziati hanno dimostrato che la gravidanza ipossica provoca un'eccessiva produzione nella placenta di specie reattive di ossigeno, denominate 'radicali liberi'. Nella gravidanza sana il corpo mantiene sotto controllo il livello di radicali liberi con enzimi antiossidanti interni, ma i radicali liberi in eccesso travolgono queste difese naturali e danneggiano la placenta con un processo chiamato 'stress ossidativo'. Questo riduce il flusso sanguigno e l'ossigeno disponibile al bambino in sviluppo.

In questo studio, le placente delle gravidanze ipossiche mostravano stress ossidativo, mentre quelle delle gravidanze ipossiche integrate con vitamina C sembravano sane. Presi insieme, questi risultati mostrano che la carenza di ossigeno nell'utero durante la gravidanza causa stress ossidativo nella placenta, che influisce sullo sviluppo cerebrale della prole e provoca problemi di memoria nell'età avanzata.

"L'ipossia fetale cronica deteriora la consegna di ossigeno in periodi critici di sviluppo del sistema nervoso centrale del bambino. Ciò influenza il numero di connessioni nervose e di cellule prodotte nel cervello, che si evidenzia nella vita adulta come problemi di memoria e declino cognitivo precoce", ha detto la dott.ssa Emily Camm del Dipartimento di Fisiologia, Sviluppo e Neuroscienza, prima autrice della relazione, che ha assunto di recente un nuovo incarico al Ritchie Center in Australia.

L'interazione tra i nostri geni e lo stile di vita ha un ruolo nel determinare il nostro rischio di malattia come adulti. Ci sono anche prove crescenti che l'ambiente vissuto in periodi sensibili dello sviluppo fetale influenzi direttamente la nostra salute a lungo termine, un processo chiamato 'programmazione dello sviluppo'.

I problemi di salute cerebrale, che possono iniziare nell'utero a causa delle complicanze della gravidanza, vanno dal disturbo da deficit di attenzione e iperattività, ai cambiamenti cerebrali in tarda età collegati all'Alzheimer.

"In medicina oggi ci deve essere un cambio di obiettivo, dal trattamento della malattia, dove possiamo fare relativamente poco, alla sua prevenzione, dove possiamo fare molto di più. Questo studio mostra che possiamo usare la medicina preventiva anche prima della nascita per proteggere la salute del cervello a lungo termine", ha affermato Giussani.