È stato identificato da un team di ricerca della UCL un gene anti-virale che influisce sul rischio sia dell'Alzheimer che del Covid-19 grave.

Dei ricercatori stimano che una variante del gene OAS1 aumenti di circa il 3-6% il rischio di morbo di Alzheimer (MA) nella popolazione nel suo complesso, mentre le varianti correlate dello stesso gene aumentano la probabilità di esiti gravi del Covid-19.

I risultati, pubblicati su Brain, potrebbero aprire la porta a nuovi obiettivi di farmaci o a tracciare la progressione della malattia in entrambe le condizioni, e suggeriscono che si potrebbero usare eventuali trattamenti sviluppati per entrambe le malattie. I risultati hanno anche potenziali benefici per altre condizioni infettive e demenze correlate.

L'autore senior dott. Dervis Salih (UCL Queen Square Institute of Neurology e UK Dementia Research Institute) ha dichiarato:

"Mentre il MA è caratterizzato principalmente dall'accumulo dannoso di proteine ​​amiloidi e da grovigli nel cervello, c'è anche una vasta infiammazione nel cervello che sottolinea l'importanza del sistema immunitario nel MA.

"Abbiamo scoperto che alcuni degli stessi cambiamenti del sistema immunitario possono verificarsi sia nel MA che nel Covid-19. Anche nei pazienti con infezione grave da Covid-19 possono esserci cambiamenti infiammatori nel cervello. Qui abbiamo identificato un gene che può contribuire a una risposta immunitaria esagerata aumentando i rischi sia di MA che di Covid-19".

Per lo studio il team di ricerca ha cercato di usufruire del suo precedente lavoro, che aveva trovato evidenze in un grande insieme di dati di genomi umani, che suggerivano un legame tra il gene OAS1 e il MA. Il gene OAS1 è espresso nelle microglia, un tipo di cellula immunitaria che costituisce circa il 10% di tutte le cellule presenti nel cervello. Indagando ulteriormente sul collegamento del gene con il MA, hanno sequenziato dati genetici di 2.547 persone, metà dei quali avevano la malattia.

Hanno scoperto che le persone con una particolare variante del gene OAS1, chiamata rs1131454, avevano maggiori probabilità di avere il MA, aumentando di circa l'11-22% il rischio di MA al basale dei portatori. La nuova variante identificata è comune, poiché si ritiene che poco più della metà degli europei ne sia portatore, e ha un impatto maggiore sul rischio di MA rispetto a diversi geni di rischio conosciuti.

Le loro scoperte aggiungono l'OAS1, un gene anti-virale, a un elenco di dozzine di geni ora noto per influenzare il rischio di una persona di sviluppare il MA. I ricercatori hanno studiato quattro varianti del gene OAS1, e tutte ne smorzano l'espressione (attività). Hanno scoperto che le varianti che aumentano il rischio di MA sono collegate (ereditate insieme) a varianti di OAS1 che secondo loro scoperte recenti aumentano del 20% il rischio al basale di bisogno di cure intensive per il Covid-19.

Come parte della stessa ricerca, nelle cellule immunitarie trattate per imitare gli effetti del Covid-19, i ricercatori hanno scoperto che il gene controlla la quantità di proteine ​​pro-infiammatorie rilasciate dalle cellule immunitarie del corpo. Hanno scoperto che le microglia dove il gene era espresso in modo più debole avevano una risposta esagerata al danno dei tessuti, scatenando ciò che chiamano una 'tempesta di citochine', che porta a uno stato autoimmune in cui il corpo attacca se stesso.

L'attività dell'OAS1 cambia con l'età, quindi ulteriori ricerche sulla rete genetica potrebbero aiutare a capire perché le persone anziane sono più vulnerabili al MA, al Covid-19 e alle altre malattie correlate. Il primo autore, il dottorando Naciye Magusali (UK Dementia Research Institute dell'UCL), ha dichiarato:

"I nostri risultati suggeriscono che alcune persone potrebbero avere una maggiore suscettibilità al MA e al Covid-19 grave, indipendentemente dall'età, in quanto alcune delle nostre cellule immunitarie sembrano impegnare un meccanismo molecolare comune a entrambe le malattie".

A seguito dello scoppio della pandemia di Covid-19, i ricercatori del UK Dementia Research Institute dell'UCL hanno spostato la loro attenzione per indagare sulle conseguenze neurologiche a lungo termine del virus. Usando i biomarcatori presenti nel sangue e nel liquido che circonda il sistema nervoso centrale, puntano a tracciare la neuroinfiammazione e le lesioni ai neuroni.

Il dott. Salih ha detto:

"Se potessimo sviluppare un modo semplice di testare queste varianti genetiche quando qualcuno è positivo al Covid-19, allora potremmo identificare chi ha un rischio più alto di necessitare di cure critiche, ma c'è molto lavoro da fare per arrivarci. Allo stesso modo, speriamo che la nostra ricerca possa permettere lo sviluppo di un esame del sangue per identificare se qualcuno è a rischio di sviluppare il MA prima di mostrare problemi di memoria.

"Continuiamo anche a esaminare ciò che accade una volta che questa rete immunitaria si è attivata in risposta a un'infezione come il Covid-19, per vedere se porta a qualsiasi effetto duraturo o vulnerabilità, o se comprendere la risposta immunitaria del cervello al Covid-19, che coinvolge il gene OAS1, può aiutare a spiegare alcuni degli effetti neurologici del Covid-19".

Un nuovo processo che combina la luce a infrarossi e l'apprendimento automatico mostra il potenziale per rompere le barriere nel rilevamento delle malattie.

Due membri del team, Lila Lovergne (sinistra) e Polysos Aris, guardano i dati del campione cellulare. (Fonte: Jung Hyun Yoo / Berkeley Lab)

Una tecnologia sviluppata da scienziati del Lawrence Berkeley National Laboratory (Berkeley Lab) si sta dimostrando molto promettente per diagnosticare il morbo di Alzheimer (MA) prima che appaiano i sintomi, cambiando potenzialmente il corso della ricerca e del trattamento per questa condizione, che colpisce milioni di persone in tutto il mondo ed è considerata la sesta causa di morte negli Stati Uniti.

"Questa è una cosa importante", ha detto la leader del progetto Cynthia McMurray, a seguito della pubblicazione dello studio su Scientific Reports. "Diagnosticare il MA nelle prime fasi è difficile e non c'è modo di prevedere chi avrà la malattia, il che significa che non c'è un percorso valido per sviluppare terapie. Tuttavia, questa nuova tecnologia usa cellule della pelle accessibili come surrogati per prevedere lo stato della malattia nel cervello. Siamo molto entusiasti delle possibilità di previsione anticipata, prima che si manifestino i segni della malattia".

Il MA è la causa più comune di demenza, ma nonostante decenni di ricerche intense, la condizione rimane poco compresa. Può essere diagnosticata definitivamente solo dopo la morte, con una biopsia del tessuto cerebrale, e nessun farmaco esistente la può fermare.

Il primo passo verso una migliore ricerca, nuovi trattamenti e miglioramento della qualità della vita per i pazienti è un test diagnostico affidabile. Ma come possiamo rilevare una malattia quando non sappiamo cosa la causa?

Qui arriva la fenotipazione spettrale.

La nuova applicazione di questa tecnica sviluppata dal gruppo della McMurray analizza le cellule per rilevare segni di malattia, misurando il modo in cui le molecole nelle cellule vibrano quando esposte alla luce a infrarossi. Il profilo vibrante di ciascun campione è così distinto, e la differenza tra campioni di cellule malate e sane è così visibile, che la McMurray assimila il processo a delle 'impronte digitali cellulari'.

"Il vero fenomeno fisico che stiamo misurando con la luce a infrarossi è costituito dagli stati vibrazionali delle molecole nella cellula", ha detto la McMurray, scienziata senior dell'area bioscienze del Berkeley Lab.

Tutte le cellule contengono gli stessi tipi di molecole, ha spiegato, ma la spettroscopia a infrarossi (IR) - un approccio di analisi chimica a basso costo che è usato dagli anni '40 - può cogliere differenze estremamente sottili nel legame e sull'abbondanza di ciascuna molecola in una cellula campione, compresi eventuali cambiamenti anormali avvenuti a causa della malattia. "Anche tra i tipi di cellule che sembrano identici con altre misurazioni", ha aggiunto la McMurray.

I cambiamenti sottili colti dall'analisi IR, che producono insiemi di dati chiamati 'spettri', vengono quindi rilevati da algoritmi di apprendimento automatico (un tipo di intelligenza artificiale nota per eccellere nel riconoscimento dello schema) che sono stati addestrati a differenziare tra spettri di cellule di individui con malattia e altri senza. Questa piattaforma di test in due parti consente al team di rilevare quando qualcosa è andato storto all'interno delle cellule anche senza sapere cosa.

Dal biomarcatore al tricorder

L'attuale paradigma nella scienza medica, ha detto che il coautore senior Ben Brown, anch'egli dell'area bioscienze del Berkeley Lab, è diagnosticare le malattie in base alla presenza o all'assenza di un biomarcatore, una molecola specifica o un gene da associare alla condizione. Ad esempio, nella malattia di Huntington, una condizione neurodegenerativa causata da una singola mutazione genica, la presenza di una copia mutante del gene 'huntingtina' funge da biomarcatore infallibile.

Un approccio centrato su biomarcatore ha senso per lo studio delle malattie con cause concrete e impatti ben definiti sul corpo, come l'Huntington, mentre il MA non segue questo schema. I suoi sintomi si sovrappongono a numerose altre malattie neurologiche, il componente genetico è complesso e probabilmente coinvolge molti geni, ed è impossibile esaminare direttamente, o testare, il tessuto interessato senza danneggiare il paziente. Anche molte altre malattie con origini sconosciute e sintomi complessi, come le condizioni autoimmuni, mancano di biomarcatori noti.

"Siamo in un'età d'oro della biologia molecolare in cui tutto ciò che misuriamo ha questi significati semantici molto interessanti", ha detto Brown, biologo computazionale che ha sviluppato gli algoritmi di apprendimento automatici per il progetto. "Vedi, queste sono trascrizioni da questo gene. Questo gene è associato a questo processo. Questo metabolite fa parte di questo percorso ed è associato a questa biochimica. La spettroscopia a infrarossi è il contrario. Può darti una firma generale profondamente potente, ma non può dirti: questa è la molecola responsabile".

Questo finora è stato visto come una debolezza, e ha reso l'IR impopolare nella comunità di scienze mediche, nonostante il suo uso diffuso nelle scienze agricole, ambientali e terrestri, ha detto. Ma quando non sai cos'è il biomarcatore da cercare, la firma singolare dell'IR non è uno svantaggio, ma piuttosto una forza.

"La prima volta che ho sentito Cynthia parlare, ero postdottorato e stava parlando di come voleva rendere la spettroscopia IR il primo vero tricorder", ha detto Brown, riferendosi al dispositivo della serie Star Trek che poteva diagnosticare immediatamente qualsiasi malattia nella galassia. "È stata una visione sbalorditiva, ed è avanzata velocemente di diversi anni, i dati sono lì, gli algoritmi sono lì, ed è stato davvero incredibile vederla realizzarsi. Non siamo ancora lì, ma il corso è sempre più chiaro".

Dimostrare che funziona

Nello studio su Scientific Reports, la McMurray, Brown e colleghi hanno confermato il potenziale diagnostico del loro approccio, dimostrando che un algoritmo può facilmente distinguere gli spettri IR delle cellule del cervello di topo con malattia di Huntington dagli spettri di cellule cerebrali di topo sano. Quindi, hanno addestrato un algoritmo per fare lo stesso con le cellule umane e ha funzionato alla perfezione.

Il test successivo è stato più impegnativo: la fenotipizzazione spettrale può diagnosticare il MA in confronto ai controlli abbinati per età usando cellule facilmente accessibili invece di cellule cerebrali? Hanno scelto i fibroblasti, una cellula estremamente comune presente nella pelle e in altri tessuti connettivi.

Tutto si è imperniato su questo esperimento, perché la tecnologia avrebbe poco valore se funzionasse solo sui tessuti cerebrali estratti chirurgicamente e sui campioni post-mortem. Ma allo stesso tempo, nessuno sapeva quali cambiamenti biochimici, se presenti, avvengono nelle cellule al di fuori del cervello nei pazienti con MA.

"Una delle grandi sorprese è stata la sua capacità di discriminare", ha detto la McMurray. "Quello che abbiamo scoperto è che non è necessario usare una cellula cerebrale per tracciare la malattia, perché le cellule della pelle sono influenzate esse stesse".

Il team sta ora lavorando per dare seguito al loro approccio di fenotipizzazione spettrale su un gruppo più ampio di pazienti con MA e di controlli. I primi risultati su una manciata di campioni di pazienti presintomatici - che in seguito hanno sviluppato il MA - indicano che la tecnologia può individuare la malattia prima che si sviluppino i sintomi. Se questo è vero nelle prove di convalida future, la fenotipizzazione spettrale fornirà, finalmente, una finestra di tempo ai pazienti per provare farmaci sperimentali che potrebbero ritardare o addirittura interrompere la progressione della malattia.

Un punto singolo di diagnosi

Guardando al futuro, la McMurray ritiene che la fenotipia spettrale non solo possa riempire il divario lasciato dai metodi diagnostici basati su biomarcatori, ma possa diventare anche un nuovo strumento per identificare la causa o le cause di malattie misteriose, e, indirettamente, rivelare nuovi biomarcatori.

"Ora possiamo iniziare a chiederci: quali sono i geni che sottendono questa particolare chimica, che stanno dando origine a questo fenotipo?" ha detto. "E spiegare la malattia in termini di eventi molecolari reali".

Una volta che avranno testato completamente la loro tecnologia, gli scienziati hanno piani per espandere la piattaforma e diagnosticare molte altre condizioni. L'obiettivo è sviluppare uno strumento diagnostico veramente multiuso che può essere usato senza attrezzature speciali o grandi budget.

"La nostra missione è costruire uno strumento applicabile agli ospedali generali, alle scuole, ai laboratori di ricerca. Quello è il nostro scopo esatto", ha detto Brown.

Le persone sane con un maggiore rischio genetico della malattia di Alzheimer possono mostrare differenze nella struttura cerebrale e nei punteggi dei test cognitivi relativi al ragionamento e all'attenzione, secondo un nuovo studio.

Una ricerca svolta all'Università di Glasgow, e pubblicata su Neuropsychopharmacology, suggerisce che, sebbene fosse piccola l'associazione tra queste differenze nelle persone con un rischio genetico alto per il morbo di Alzheimer (MA), il collegamento suggerisce che i segni della malattia devastante possono essere rilevabili prima che siano evidenti sintomi significativi.

Questo è il più grande studio eseguito fino ad oggi a indagare sul rischio genetico del MA a tarda insorgenza e su persone senza demenza, con risonanza magnetica strutturale del cervello e sui fenotipi della cognizione.

Il MA è una malattia neurodegenerativa in cui sono interessate diverse regioni del cervello, ma le prime includono l'ippocampo, che è vitale per elaborare la memoria e l'apprendimento.

Sappiamo che i fattori genetici hanno un ruolo nello sviluppo della malattia, e i ricercatori possono usare il punteggio di rischio poligenico, un metodo usato per stimare il rischio genetico di un individuo di sviluppare una particolare malattia, come ad esempio il MA.

In questo studio, i ricercatori hanno calcolato il punteggio di rischio genetico poligenico, di un gran numero di mutazioni, per 32.790 adulti generalmente sani senza demenza della UK Biobank, una risorsa di ricerca biomedica e di ricerca su larga scala, per vedere se il loro rischio genetico di MA nel corso della vita è associato a differenze medie nella struttura cerebrale e nelle prestazioni cognitive.

Rachana Tank, il primo autore dello studio, ha dichiarato:

"I nostri risultati sono innovativi perché mostrano che gli effetti del rischio genetico possono, in una certa misura, essere evidenti molto prima di una diagnosi clinica di demenza. Sebbene non possiamo dire per certo che queste differenze sono i primi segni di demenza di per sé, è importante che facciamo ulteriori ricerche in questo settore".

Il dott. Donald Lyall, docente di sanità pubblica all'università ha detto:

"Queste scoperte potrebbero portare a un modo migliore e significativamente più informativo di valutare il rischio di MA rispetto ai metodi attuali che indagano sulla storia familiare di demenza, perché essere in grado di identificare gli individui a rischio di peggioramento delle abilità cognitive e di calo potenzialmente accelerato, potrebbe migliorare notevolmente le opzioni di diagnosi e di trattamento in futuro".

Il gene APOE, che codifica una proteina coinvolta nel trasporto dei lipidi ed è legata all'eliminazione dell'amiloide-beta, una proteina che si accumula nel cervello nel morbo di Alzheimer (MA), esiste in tre forme, o alleli: E4, E3 ed E2.

Un nuovo studio eseguito alla Boston University, e pubblicato sul Journal of Alzheimer's Disease, fornisce le prove che la variante E2 del gene è associata a un tasso più lento di declino cognitivo con l'età. Il ricercatore Benjamin Sweigart, dottorando del Dipartimento di Biostatistica e primo autore dello studio, afferma:

"Si dà molta attenzione ai tratti genetici che danno alle persone un rischio più elevato per malattie come il MA, ma anche capire i tratti genetici che sembrano protettivi contro il declino cognitivo è prezioso.

"I nostri risultati suggeriscono che l'allele E2 può avere un ruolo biochimico particolarmente importante nel rallentare il declino cognitivo. Comprendere esattamente ciò che fa potrebbe aiutare a far progredire lo sviluppo di terapie che rallentano il declino cognitivo mentre invecchiamo".

Per delineare meglio il ruolo dell'E2 nel mediare il declino cognitivo, Swigart e colleghi hanno analizzato i dati del genotipo da due grandi studi di coorte longitudinali: il New England Centenarian Study che comprende oltre 4.000 partecipanti composti da centenari e dai loro familiari e il Long Life Family Study con 4.900 iscritti appartenenti a famiglie con lunga vita. Questi due campioni hanno fornito ai ricercatori un gruppo considerevole di individui portatori dell'allele E2.

Per determinare l'effetto dello stato dell'allele E2 sul declino cognitivo, i ricercatori hanno usato uno strumento chiamato Telephone Interview for Cognitive Status (TICS), intervista telefonica per lo stato cognitivo. Ogni tre anni nel Long Life Family Study (o, per i partecipanti oltre i 70 anni, ogni anno) e ogni due anni per i partecipanti al New England Centenarian Study, i ricercatori hanno fatto questa serie di domande, progettate per individuare il deterioramento cognitivo.

Dopo aver analizzato il genotipo dei partecipanti e aver confrontato i loro punteggi sui TICS, i ricercatori hanno scoperto che gli individui omozigoti per il genotipo (individui E2/E2) avevano un tasso significativamente più lento di declino cognitivo mentre invecchiavano.

Nessuno degli altri genotipi, tuttavia, era significativamente diverso quanto il genotipo E3/E3. Gli individui con un solo allele E2 (eterozigoti) non avevano lo stesso effetto protettivo degli individui con due alleli E2 (omozigoti).

"Questi risultati sono coerenti con un effetto protettivo del genotipo E2/E2 sulla memoria episodica, sulla memoria di lavoro e sui domini esecutivi della funzione cognitiva", dice Sweigart.

Poiché i tumori cancerosi si basano anche sulla nuova crescita di vasi sanguigni per sopravvivere e prosperare, dei ricercatori hanno ragionato che un farmaco anti-cancro comprovato potrebbe fermare il processo dell'Alzheimer.

Una nuova ricerca eseguita alla University of British Columbia ha scoperto che un farmaco comune per il trattamento del cancro può ripristinare la memoria e la funzione cognitiva nei topi che mostrano sintomi del morbo di Alzheimer (MA).

Il farmaco, axitinib, inibisce la crescita di nuovi vasi sanguigni nel cervello, una caratteristica condivisa da tumori e MA, ma che rappresenta un nuovo obiettivo per le terapie di MA.

I topi con MA che hanno subito la terapia non solo hanno mostrato una riduzione dei vasi sanguigni e di altri marcatori di MA nel loro cervello, ma sono anche andati notevolmente meglio nei test progettati per misurare l'apprendimento e la memoria.

"Siamo davvero molto entusiasti, perché questi risultati suggeriscono che possiamo riutilizzare i farmaci anti-cancro approvati come trattamenti per il MA", ha affermato il prof. Wilf Jefferies, l'autore senior dello studio e il principale ricercatore del Centre for Blood Research, del Vancouver Prostate Centre e dei Michael Smith Laboratories. "Potrebbe abbreviare lo sviluppo clinico di anni".

Si stima che il MA colpisca 50 milioni di persone in tutto il mondo. La condizione è caratterizzata da declino cognitivo, perdita di memoria e cambiamenti disfunzionali nel cervello. I suoi trattamenti potenziali si sono dimostrati promettenti nei modelli animali prima, ma hanno fallito negli esperimenti clinici.

In genere, queste strategie puntano la proteina tau o un frammento proteico chiamato amiloide-beta, ma i ricercatori dell'UBC hanno scelto un approccio diverso. Hanno lasciato da parte i bersagli tradizionali e si sono invece focalizzati sul contenimento dell'angiogenesi, la crescita di nuovi vasi sanguigni.

"La stragrande maggioranza degli studi clinici punta direttamente o indirettamente l'amiloide-beta o la tau", ha affermato il prof. Jefferies. "Oltre ad alcuni recenti risultati controversi, c'è stato scarso successo in queste sperimentazioni cliniche. Quindi, sembra che un grande sforzo sia stato diretto verso gli obiettivi sbagliati per invertire il MA".

Nel preparare il terreno per lo studio attuale pubblicato su EBioMedicine, il lavoro pionieristico precedente del prof. Jefferies aveva dimostrato che la proliferazione dei vasi sanguigni compromette la barriera emato-encefalica dei pazienti con MA. Si ritiene che questa barriera, fatta in gran parte di vasi sanguigni, protegga il cervello dalle infezioni perché le molecole straniere non possono attraversarla facilmente.

Poiché i tumori cancerosi si basano anche sulla nuova crescita di vasi sanguigni per sopravvivere e prosperare, i ricercatori hanno ipotizzato che un farmaco anti-cancro comprovato potrebbe fermare il processo di MA.

"L'axitinib, il farmaco anti-cancro che abbiamo usato, blocca un recettore nel cervello chiamato recettore della chinasi tirosina, che è in parte responsabile di stimolare la formazione di vasi sanguigni", ha spiegato il dott. Chaahat Singh, il postdottorato primo autore della ricerca, collega del prof. Jefferies. "Esso impedisce ai vasi sanguigni anomali di crescere, prevenendo molti effetti a valle".

L'uso dell'axitinib per un solo mese, ha ridotto drasticamente la crescita di vasi sanguigni, ha restaurato la barriera emato-encefalica, e ancora più significativo, ha aiutato i topi ad andare meglio nei test cognitivi. In un test tipico, un topo viene addestrato a raggiungere una ricompensa attraverso un labirinto. Un topo sano può ritrovare la strada alla ricompensa, mentre un animale con i sintomi di MA non ci riesce.

Il trattamento è stato applicato solo ai topi finora. Sono necessarie altre sperimentazioni cliniche per valutare l'efficacia di questo trattamento in pazienti con MA, e pure per valutare l'uso a lungo termine di farmaci anti-cancro nelle persone con MA, che sono per lo più anziani.

Tuttavia, i ricercatori sono ottimisti. Se l'axitinib funziona bene negli esseri umani, riproporre un farmaco già approvato potrebbe far avanzare più rapidamente il suo uso per il MA.

"I ricercatori, compreso me stesso, sono rimasti delusi nell'osservare che numerosi studi clinici per il MA non riescono a raggiungere i loro obiettivi clinici", ha affermato il prof. Jefferies. "L'approccio terapeutico che abbiamo scoperto ha l'opportunità di rivedere il trattamento clinico dei pazienti di MA, che penso sia assolutamente necessario a questo punto per far avanzare il campo".

Una gruppo di ricercatori guidato dalla University of South Florida ha scoperto che il composto fenchol ha lo stesso effetto benefico dei metaboliti derivati dall'intestino nel ridurre l'amiloide-beta neurotossica nel cervello.

Il fenchol, un composto naturale che abbonda in alcune piante, tra cui il basilico, può aiutare a proteggere il cervello dalla patologia del morbo di Alzheimer (MA), secondo uno studio preclinico eseguito alla University of South Florida.

Il nuovo studio, pubblicato il 5 ottobre su Frontiers in Aging Neuroscience, ha scoperto un meccanismo di rilevamento associato al microbioma intestinale che spiega come il fenchol riduce la neurotossicità nel cervello di MA.

Evidenze emergenti indicano che gli 'acidi grassi a catena corta' (SCFA, short-chain fatty acids), metaboliti prodotti da batteri utili e fonte primaria di nutrizione per le cellule nel colon, contribuiscono alla salute del cervello. La presenza di SCFA è spesso ridotta nei pazienti anziani con un lieve deterioramento cognitivo e con MA, la forma più comune di demenza. Tuttavia, era finora rimasto in gran parte sconosciuto come questo declino degli SCFA contribuisce alla progressione del MA.

Gli SCFA derivati ​​dall'intestino, che viaggiano attraverso il sangue fino al cervello, possono legare e attivare il 'recettore di acido grasso libero 2' (FFAR2), una molecola di segnalazione cellulare espressa sulle cellule cerebrali chiamate neuroni.

"Il nostro studio è il primo a scoprire che la stimolazione del meccanismo di rilevamento del FFAR2 da parte di questi metaboliti microbici (SCFA) può essere utile per proteggere le cellule cerebrali dall'accumulo tossico di proteine ​​amiloide-beta (Aβ) associate al MA", ha detto l'autore senior Hariom Yadav PhD, professore di Neurochirurgia e Riparazione Cerebrale all'USF e direttore del Center for Microbiome Research dell'USF.

Una delle due patologie caratteristiche del MA è costituita dai depositi induriti di Aβ che si raggrumano tra le cellule nervose formando placche di proteine ​​amiloidi nel cervello. L'altra patologia è formata dai grovigli neurofibrillari della proteina tau all'interno delle cellule cerebrali. Queste patologie contribuiscono alla perdita e alla morte dei neuroni, che in definitiva scatena il MA, una malattia neurodegenerativa caratterizzata da perdita di memoria, di capacità di pensiero e di altre capacità cognitive.

Il dott. Yadav e i suoi collaboratori hanno esaminato in profondità i meccanismi molecolari per spiegare come le interazioni tra il microbioma dell'intestino e il cervello potrebbero influenzare la salute del cervello e il declino cognitivo correlato all'età. In questo studio, ha detto il dott. Yadav, il team di ricerca si era proposto di scoprire la funzione "precedentemente sconosciuta" del FFAR2 nel cervello.

I ricercatori hanno dimostrato per la prima volta che l'inibizione del recettore FFAR2 (blocco della sua capacità di 'percepire' gli SCFA nell'ambiente al di fuori della cellula neuronale e di trasmettere la segnalazione all'interno della cellula) contribuisce alla formazione anomala di proteina Aβ causando la neurotossicità legata al MA.

Quindi, hanno eseguito una selezione virtuale su larga scala di oltre 144.000 composti naturali per trovare potenziali candidati che potrebbero imitare lo stesso effetto benefico degli SCFA prodotti dal microbioma nell'attivare la segnalazione FFAR2. Il dott. Yadav ha osservato che è importante identificare un'alternativa naturale agli SCFA per puntare in modo ottimale il recettore FFAR2 sui neuroni, poiché le cellule dell'intestino e di altri organi consumano la maggior parte di questi metaboliti microbici prima di raggiungere il cervello attraverso la circolazione sanguigna.

Il gruppo del dott. Yadav ha ristretto i 15 principali candidati composti a quello più potente. Il fenchol, un composto derivato dalle piante, che dà al basilico il suo profumo aromatico, era il migliore a vincolare il sito attivo di FFAR per stimolare la sua segnalazione.

Ulteriori esperimenti in colture di cellule neuronali umane, sul nematode Caenorhabditis Elegans e in topi modello di MA, hanno dimostrato che il fenchol riduce significativamente l'eccesso di accumulo di Aβ e la morte dei neuroni, stimolando la segnalazione FFAR2, il meccanismo di rilevamento del microbioma. Quando i ricercatori hanno esaminato più strettamente come il fenchol modula la neurotossicità indotta da Aβ, hanno scoperto che il composto diminuisce le cellule neuronali senescenti, chiamate anche cellule 'zombie', presenti di solito nel cervello con MA.

Le cellule zombie smettono di replicarsi e muoiono di una morte lenta. Nel frattempo, il dott. Yadav ha detto, si accumulano in organi malati e invecchianti, creano un ambiente infiammatorio dannoso e inviano segnali di stress o di morte alle cellule sane vicine, che alla fine diventano anch'esse cellule zombie dannose o muoiono.

"Il fenchol colpisce realmente i due meccanismi correlati della senescenza e della proteolisi", ha detto il dott. Yadav dei risultati intriganti dello studio preclinico. "Riduce la formazione di cellule neuronali zombie semi-morte e aumenta anche il degrado di Aβ (non funzionale), in modo che la proteina amiloide sia espulsa dal cervello molto più velocemente".

Prima di iniziare a mettere quintali di basilico extra nella salsa di spaghetti o in qualsiasi altra cosa tu mangi, per aiutare a evitare la demenza, sono necessarie più ricerche, incluse quelle negli esseri umani.

Nell'esplorare il fenchol come un possibile approccio per il trattamento o la prevenzione della patologia di MA, il team della USF cercherà risposte a diverse domande. Una cruciale è se il fenchol consumato nel basilico stesso è più o meno bioattivo (efficace) che isolato e somministrato in pillola, ha detto il dott. Yadav:

"Vogliamo anche sapere se una dose potente di basilico o di fenchol introdotta via spray nasale sarebbe un modo più rapido per portare il composto nel cervello".

Trovare uno scopo nella vita (Fonte: serghi8/Adobe Stock)

Aggiungi il miglioramento della memoria all'elenco dei numerosi benefici che accompagnano il senso di scopo nella vita. Un nuovo studio guidato da ricercatori della Florida State University ha mostrato un legame tra il senso di scopo di un individuo e la sua capacità di richiamare dettagli vividi.

I ricercatori hanno scoperto che, mentre sia un senso di scopo che la funzione cognitiva rendono i ricordi più facili da richiamare, solo un senso di scopo conferisce i benefici della vividezza e della coerenza.

La prof.ssa Angelina Sutin, prima autrice dello studio, che si è concentrato sui ricordi relativi alla pandemia Covid-19 e che è stato pubblicato su Memory, ha dichiarato:

"I ricordi personali hanno funzioni davvero importanti nella vita di tutti i giorni. Ci aiutano a stabilire obiettivi, controllare le emozioni e costruire l'intimità con gli altri. Sappiamo anche che le persone con un maggiore senso di scopo ottengono risultati migliori sui test oggettivi di memoria, come ricordare un elenco di parole.

"Eravamo interessati a capire se lo scopo è anche associato alla qualità dei ricordi di esperienze personali importanti perché tali qualità potrebbero essere una delle ragioni per cui lo scopo è associato a una migliore salute mentale e fisica".

Quasi 800 partecipanti allo studio hanno riferito sul loro senso di scopo e hanno completato dei compiti che hanno misurato la loro velocità di elaborazione cognitiva a gennaio e febbraio  2020, prima che la pandemia di coronavirus in corso prendesse piede negli USA. I ricercatori hanno quindi misurato la capacità dei partecipanti di recuperare e descrivere i ricordi personali sulla pandemia nel luglio del 2020, diversi mesi dopo l'inizio della crisi sanitaria.

I partecipanti con un senso più forte di scopo nella vita hanno riferito che i loro ricordi erano più accessibili, coerenti e vividi dei partecipanti con meno scopo. Quelli con un senso più alto di scopo hanno anche riferito molti dettagli sensoriali, hanno parlato di più dei loro ricordi da una prospettiva in prima persona e hanno riferito più sentimento positivo e meno sentimento negativo quando era chiesto loro di recuperare un ricordo.

I ricercatori hanno anche scoperto che i sintomi depressivi avevano scarso effetto sulla capacità di richiamare i dettagli vividi nei ricordi, suggerendo che la connessione tra scopo della vita e richiamo della memoria non è dovuta ai minori sintomi depressivi tra gli individui con più scopo.

Lo scopo nella vita si è associato con coerenza a una migliore memoria episodica, come il numero di parole recuperate correttamente su un'attività di memoria. Questa ultima ricerca espande tali connessioni con la memoria, mostrando una correlazione tra scopo e ricchezza della memoria personale.

"Abbiamo scelto di misurare la capacità di richiamare i ricordi associati alla pandemia Covid-19 perché la pandemia è un evento che ha toccato tutti, ma c'era una vasta gamma di esperienze e reazioni ad essa che dovrebbero essere evidenti nei ricordi", ha detto la prima coautrice Martina Luchetti, assistente prof.ssa nel College of Medicine.

Insieme all'associazione con una memoria migliore, la ricerca precedente aveva trovato altri numerosi benefici connessi con il senso di scopo, da un rischio inferiore di morte, a una migliore salute fisica e mentale.

"I ricordi aiutano le persone a sostenere il benessere, le connessioni sociali e la salute cognitiva", ha detto l'autore senior Antonio Terracciano, professore nel College of Medicine. "Questa ricerca ci fornisce più informazioni sulle connessioni tra un senso di scopo e la ricchezza dei ricordi personali. La vividezza di quei ricordi, e come si adattano a una narrativa coerente, può essere un percorso attraverso il quale lo scopo porta a questi esiti migliori".

Funzioni degli astrociti (Fonte: Cusabio)

Delle cellule che normalmente nutrono altre cellule cerebrali sane, chiamate neuroni, rilasciano acidi grassi tossici dopo che i neuroni sono danneggiati, secondo un nuovo studio sui topi. Questo fenomeno è probabilmente il fattore che guida la maggior parte, se non tutte, le malattie che colpiscono la funzione cerebrale, nonché il degrado naturale delle cellule cerebrali osservate nell'invecchiamento, dicono i ricercatori.

Ricerche precedenti avevano indicato gli astrociti (una cellula gliale a forma di stella del sistema nervoso centrale) come i colpevoli della morte cellulare tipica del Parkinson, dell'Alzheimer e della demenza, tra le altre malattie neurodegenerative. Mentre molti esperti ritenevano che queste cellule rilasciassero una molecola uccisore di neuroni per 'eliminare' le cellule cerebrali danneggiate, l'identità di questa tossina fino ad ora era rimasta misteriosa.

La nuova indagine, guidata da ricercatori della New York University, fornisce ciò che secondo loro è la prima prova che il danno al tessuto induce gli astrociti a produrre due tipi di grassi, acidi grassi grassi saturi a catena lunga e le fosfatidilcholine. Questi grassi quindi innescano la morte cellulare nei neuroni danneggiati, le cellule elettricamente attive che inviano messaggi in tutto il tessuto nervoso.

Lo studio, pubblicato il 6 ottobre su Nature, ha anche dimostrato che quando i ricercatori hanno bloccato la formazione di acidi grassi nei topi, il 75% dei neuroni è sopravvissuto rispetto al 10% di quando agli acidi grassi è stato permesso di formarsi. Il lavoro precedente dei ricercatori aveva mostrato che le cellule cerebrali continuano a funzionare quando sono schermati dagli attacchi degli astrociti.

"I nostri risultati mostrano che gli acidi grassi tossici prodotti dagli astrociti hanno un ruolo fondamentale nella morte delle cellule cerebrali e forniscono un nuovo obiettivo promettente per il trattamento, e forse anche per la prevenzione, di molte malattie neurodegenerative", afferma il coautore senior dello studio Shane A. Liddelow PhD.

Il dott. Liddelow, assistente professore nel Dipartimento di Neuroscienze e Fisiologia e condirettore del Parekh Center for Interdisciplinary Neurology della NYU, aggiunge che puntare questi grassi invece che le cellule che li producono può essere un approccio più sicuro per il trattamento delle malattie neurodegenerative, perché gli astrociti alimentano le cellule nervose ed eliminano i loro rifiuti. Impedire loro di fare il lavoro del tutto potrebbe interferire con una sana funzione cerebrale.

Sebbene sia ancora poco chiaro perché gli astrociti producono queste tossine, è possibile che si siano evoluti per distruggere le cellule danneggiate prima che possano danneggiare quelle a loro vicine, dice il dott. Liddelow. Egli nota che, mentre le cellule sane non sono danneggiate dalle tossine, i neuroni diventano suscettibili agli effetti dannosi quando sono feriti, mutati, o infetti da prioni, le proteine ​​contagiose e mal ripiegate che hanno un ruolo importante nella malattia della mucca pazza e in malattie simili.

Forse nelle malattie croniche come la demenza, questo processo altrimenti utile deraglia e diventa un problema, dicono gli autori dello studio, che per indagare, hanno analizzato le molecole rilasciate da astrociti raccolti dai roditori. Hanno anche progettato geneticamente alcuni gruppi di topi per impedire la produzione normale dei grassi tossici e hanno osservato se avveniva la morte dei neuroni dopo una lesione acuta.

"I nostri risultati forniscono ciò che è probabilmente la mappa molecolare più dettagliata di come il danno dei tessuti conduce alla morte delle cellule cerebrali, consentendo ai ricercatori di capire meglio perché i neuroni muoiono in tutti i tipi di malattie", afferma il dott. Liddelow, che è anche assistente professore nel Dipartimento di Oftalmologia della NYU.

Il dott. Liddelow avverte che, anche se i risultati sono promettenti, le tecniche genetiche usate per bloccare l'enzima che produce acidi grassi tossici nei topi non sono pronte per essere usate negli esseri umani. Di conseguenza, i ricercatori hanno in programma di esplorare i modi sicuri ed efficaci per interferire con il rilascio delle tossine nei pazienti umani. Il dott. Liddelow e i suoi colleghi avevano in precedenza osservato questi astrociti neurotossici nel cervello dei pazienti di Parkinson, di Huntington e di sclerosi multipla, tra le altre malattie.

Ricercatori dicono che i loro studi sull'inquinamento atmosferico e sul declino cognitivo (sia su umani che su topi) forniscono le prove che l'aria più pulita può ridurre il rischio per Alzheimer e altre demenze.

Due ricercatori della University of Southern California, il cui lavoro ha collegato l'inquinamento atmosferico a un maggior rischio di morbo di Alzheimer (MA) e a un calo cognitivo più rapido, stanno vedendo segni che l'aria più pulita può fare la differenza nella salute del cervello.

Automobili e fabbriche producono un particolato fine chiamato PM2.5 che gli studi guidati dalla USC hanno collegato alla perdita di memoria e al MA. Queste minuscole particelle, più piccole della larghezza di un capello umano, rappresentano un grosso problema. Una volta inalate, passano direttamente dal naso e nel cervello, oltre la barriera emato-encefalica che normalmente protegge il cervello da polvere o altri invasori.

In uno studio pubblicato su Alzheimer's & Dementia, i ricercatori della USC hanno descritto come i loro laboratori hanno riportato, indipendentemente uno dall'altro, indicazioni di diminuzioni recenti della neurotossicità (danni al cervello o al sistema nervoso causati da esposizione a sostanze tossiche) di inquinamento atmosferico da PM2.5 in umani e topi.

I prof. Caleb Finch e Jennifer Ailshire, entrambi della USC, si sono focalizzati sull'inquinamento da PM2.5, il piccolo particolato che viene assorbito sia dai polmoni che dal sangue. L'esposizione a lungo termine al PM2.5 è stata collegata alla morte prematura, in particolare nelle persone con malattie croniche o malattie polmonari.

Declini nella salute del cervello associati all'aria impura nelle persone con meno istruzione

La ricerca della Ailshire, pubblicata all'inizio di quest'anno nel Journal of Alzheimer’s Disease, aveva mostrato una forte associazione tra deficit cognitivo e inquinamento atmosferico nelle persone con livelli inferiori di istruzione nel 2004.

Basato dei dati dello studio nazionale Health and Retirement, il suo lavoro ha mostrato che, se esposti al PM2.5, gli over-65 che avevano meno di 8 anni di istruzione hanno avuto un rischio maggiore di deterioramento cognitivo. Ma un decennio dopo, la Ailshire non ha trovato tale associazione nei partecipanti allo studio.

Un fattore probabile è stata la riduzione del PM2.5 nel primo decennio, ha detto Ailshire, prof.ssa associata di gerontologia e sociologia. I dati sulla qualità dell'aria hanno mostrato che i livelli medi annuali di PM2.5 nei quartieri dei partecipanti allo studio erano inferiori del 25% ai livelli del 2004.

In particolare nel 2014, pochissimi partecipanti allo studio vivevano in luoghi con media annuale di PM2.5 che eccedeva gli standard di qualità dell'aria dell'EPA, l'Agenzia di Protezione Ambientale degli Stati Uniti. Ciò ha ulteriormente suggerito che i miglioramenti nel declino cognitivo sono collegati a un calo dell'esposizione all'inquinamento elevato tra gli anziani.

"Migliorare la qualità dell'aria in tutto il paese è stato un successo tremendo della sanità pubblica e della politica ambientale. Ma ci sono segni di un'inversione in queste tendenze", ha detto Ailshire. "I livelli di inquinamento stanno crescendo di nuovo e ci sono incendi sempre più grandi, che generano una quantità significativa di inquinamento atmosferico in alcune parti del paese. Questo dà motivo di preoccupazione per le tendenze future nel migliorare la qualità dell'aria".

Migliorare la qualità dell'aria può dare benefici cognitivi

Anche la ricerca di Finch sui topi, pubblicata all'inizio di quest'anno sul Journal of Alzheimer’s Disease, ha trovato prove di bassa neurotossicità dell'inquinamento atmosferico nel tempo.

Finch e il suo team di ricerca hanno studiato i livelli di inquinamento nello stesso sito di Los Angeles e il loro effetto sul cervello di topi dal 2009. Dopo il 2017, i topi esposti a una versione in nanoscala del PM2.5 sono apparsi più sani. Marcatamente, hanno mostrato un declino minore in diversi fattori di neurotossicità, compresi i danni ossidativi alle cellule e ai tessuti.

Durante gli anni in cui Finch e Ailshire stavano svolgendo gli studi, anche la composizione dell'inquinamento atmosferico negli Stati Uniti stava cambiando. Dal 2000 al 2020, i livelli PM2.5 sono diminuiti a livello nazionale del 41% secondo l'EPA. Al contrario, il PM2.5 urbano a Los Angeles è diminuito solo leggermente dal 2009 al 2019. Mentre i livelli di ozono a livello nazionale diminuivano, l'ozono nella contea di Los Angeles ha invertito le tendenze precedenti, aumentando dopo il 2015.

Finch e Ailshire sottolineano che i loro risultati non possono valutare i potenziali benefici dei miglioramenti dell'inquinamento atmosferico sul rischio di declino cognitivo e demenza. Sebbene i livelli di PM2.5 siano diminuiti a livello nazionale dal 2009 al 2016, gli aumenti anno-su-anno che sono stati osservati dal 2017 mostrano che i miglioramenti della qualità dell'aria possono essere invertiti, come successo a Los Angeles.

"I nostri risultati sottolineano l'importanza degli sforzi per migliorare la qualità dell'aria, nonché la continua importanza della valutazione sperimentale e demografica della neurotossicità dell'inquinamento atmosferico", ha affermato Finch.

Finch e Jiu-Chiuan 'J.C.' Chen, professore associato di scienze della popolazione e di sanità pubblica dell'USC, hanno pubblicato uno studio usando dati umani e animali che hanno mostrato che i processi di invecchiamento cerebrale, peggiorati dall'inquinamento atmosferico, possono aumentare il rischio di demenza.

La loro ricerca ha indicato che le donne anziane che vivevano in luoghi con livelli alti di PM2.5 hanno subito la perdita di memoria e il restringimento del cervello simili al MA, non presenti nelle donne che vivevano con aria più pulita.

Un nuovo studio trasversale che ha confrontato i modelli di gruppi di malattie in multimorbidità, la prevalenza e i fattori di rischio per la salute in Irlanda, Inghilterra, Stati Uniti e Canada, ha rivelato dati importanti che potrebbero avere implicazioni per la politica sanitaria pubblica.

Lo studio guidato da TILDA (the Irish Longitudinal Study on Ageing) offre informazioni inedite per aiutare le autorità sanitarie a comprendere meglio la natura complessa della multimorbidità (la compresenza di due o più malattie croniche) e a identificare e migliorare le strategie di prevenzione e di gestione appropriate per trattare queste malattie in tutti i paesi.

Tutti e quattro i paesi nel 2018 erano classificati a livello globale nei primi 14 posti dell'Indice di sviluppo umano delle Nazioni Unite, consentendo un adeguato confronto attraverso la gamma di sistemi di prestazioni sanitarie pubbliche di Nord America ed Europa.

Lo studio ha indagato la prevalenza nell'intera vita di 10 condizioni croniche comuni, cardiovascolari e mentali, in 62.111 anziani da 52 a 85 anni nei 4 paesi, scoprendo come le differenze nei dati demografici, nello stato socio-economico e nei comportamenti sanitari influenzano la combinazione di malattie all'interno e tra i 4 paesi. Le scoperte sono una buona notizia per l'Irlanda, che ha la prevalenza più bassa per 6 malattie su 10 rispetto agli altri paesi.

Multimorbidità è un termine usato per descrivere le condizioni che influenzano le persone con 2 o più malattie croniche o a lungo termine, ed è associata a scarsi esiti sanitari come il declino fisico e funzionale, la mortalità, la diminuzione della qualità della vita e l'aumento dell'uso e dei costi della sanità.

Cosa ha mostrato lo studio?

Lo studio ha scoperto che la multimorbidità tra i 52-85enni era più alta negli Stati Uniti (60,7%) e più bassa in Irlanda (38,6%). Lo studio ha identificato 5 modelli di multimorbidità predominanti per ciascun paese, e i ricercatori hanno scoperto che la disparità socioeconomica esisteva in tutti e 4 i paesi, dove coloro che hanno livelli più elevati di istruzione e di reddito, in generale hanno una salute migliore.

Anche l'indice di massa corporea (IMC) elevato si è rivelato un fattore di rischio per un carico elevato di malattie e multimorbidità in tutti i paesi.

Risultati chiave

• Gli USA hanno una prevalenza significativamente più elevata di ipertensione, ictus, angina, infarto, artrite, cancro, malattia polmonare e malattie psichiatriche.
• Nonostante gli USA spendano di più pro capite per l'assistenza sanitaria rispetto all'Irlanda, al Canada e all'Inghilterra, hanno la più alta prevalenza per 9 su 10 condizioni croniche comuni, cardiovascolari e mentali, rispetto all'Irlanda.
• L'Irlanda ha la prevalenza più bassa per 6 malattie su 10 rispetto agli altri paesi.
• Gli USA hanno una maggiore prevalenza di multimorbidità anche dopo gli aggiustamenti per età, sesso, IMC, reddito, stato lavorativo, istruzione, consumo di alcolici e fumo.
• Le probabilità di avere il diabete negli Stati Uniti è doppia di quella dell'Irlanda o dell'Inghilterra anche dopo aver controllato fattori come l'età, il sesso, l'istruzione, il reddito, lo stato dell'occupazione, il consumo di alcol, l'IMC e il fumo.
• L'Irlanda ha la massima prevalenza di osteoporosi di tutti i 4 paesi.
• Il legame tra salute e ricchezza è presente in tutti i 4 paesi, ma è più pronunciato negli Stati Uniti, dove un reddito più elevato e livelli di istruzione superiore sono associati a minore prevalenza di malattie e a probabilità più bassa di multimorbidità.

Con il rapido invecchiamento e ampliamento della popolazione mondiale, identificare un trattamento precoce e la gestione delle malattie è una priorità per i responsabili delle politiche e per i fornitori sanitari. Poiché i pazienti con multimorbidità hanno spesso esigenze mediche complesse, ci possono essere sfide alla capacità del sistema sanitario in tutto il mondo, che richiedono risorse sanitarie significative per soddisfare i costi e fornire cure.

Prevenire e migliorare il modo in cui sono gestite e trattate le malattie in multimorbidità e da età è cruciale per migliorare lo sviluppo di modelli di cura sostenibili e sicuri. La dott.ssa Belinda Hernandez, ricercatrice senior di TILDA e prima autrice dello studio ha detto:

"Le malattie croniche sono la principale causa di morte in tutto il mondo. Queste condizioni raramente sono isolate e di solito sono presenti insieme, un fenomeno chiamato multimorbidità.

"Questo è un problema particolarmente importante per i nostri servizi sanitari e per li politiche sanitarie nelle società che invecchiano, poiché le persone multimorbidiche tendono ad avere esigenze più complesse di assistenza sanitaria ed esiti sanitari più scadenti, come un funzionamento fisico ridotto e tassi di mortalità più elevati.

"I risultati di questo studio possono essere usati per comprendere meglio la natura complessa della multimorbidità e identificare strategie di prevenzione e di gestione appropriate per trattare i modelli unici di malattie non trasmissibili in questi paesi".

La prof.ssa Rose Anne Kenny, ricercatrice di TILDA e coautrice ha dichiarato:

"I risultati di questo studio delineano chiaramente le preoccupazioni per la salute che influenzano la nostra popolazione che invecchia, e sono particolarmente rilevanti per chi è incaricato di rafforzare le prestazioni sanitarie in Irlanda e più lontano. Capire in modo informato i modelli di malattia per un determinato paese può dare una migliore comprensione della natura complessa della multimorbidità e della malattia.

"Inoltre, la ricerca mostra che impedire lo sviluppo di malattie croniche può dare vantaggi, ritardando o prevenendo le malattie legate alla demenza o al deterioramento cognitivo. Sappiamo che l'Irlanda è al secondo posto per obesità nell'UE, mentre si stima che i tassi di demenza saranno più che doppi nei prossimi 25 anni, facendo salire i casi a oltre 150.000 entro il 2045.

"Questa ricerca chiaramente delinea perché sono necessari interventi sanitari mirati e campagne per incoraggiare abitudini e comportamenti più sani per aiutare a prevenire o ritardare lo sviluppo delle malattie, supportando salute e longevità migliori per coloro che invecchiano".

Risultati del protocollo ReCODE: 51% migliorati, 23% stabili e 26% peggiorati.

Comunicato stampa da Apollo Health - Settembre era il mese del morbo di Alzheimer (MA) e Apollo Health è lieta di condividere la sua prima pubblicazione [di uno studio], il che dimostra che la maggioranza dei partecipanti ha avuto un miglioramento della cognizione.

Un'analisi del protocollo ReCODE™, appena pubblicata su Biomedicines, una rivista scientifica peer-reviewed (a controllo dei pari), mostra punteggi di memoria significativamente migliorati nel 51% del gruppo di partecipanti, che consisteva in individui con problemi di deterioramento cognitivo soggettivo (SCI, subjective cognitive impairment), lieve decadimento cognitivo (MCI, mild cognitive impairment) e MA.

I risultati di questa analisi sono più positivi di qualsiasi altra terapia di MA proposta fino ad oggi. La cognizione si è stabilizzata o è migliorata nel 74% dei casi rispetto ad altre terapie che rallentano semplicemente il tasso di declino, che è di solito considerato un successo.

Inoltre, i partecipanti hanno anche sperimentato miglioramenti statisticamente significativi in ​​diversi biomarcatori, che sono considerati fattori di rischio del MA, come la glicemia, la proteina C-reattiva ad alta sensibilità, l'HOMA-IR e la vitamina D.

I partecipanti a questa analisi hanno usato tutti il protocollo ReCODE (abbreviazione di Reversal of COgnitive DEcline) per affrontare i propri sintomi. Questo è un programma completo basato sulla ricerca del prof. Dale Bredesen, che genera un rapporto personalizzato per puntare specificamente i contributori del calo cognitivo di ciascuna persona, attraverso un'analisi basata su algoritmo informatico di questionari medici e di laboratorio, e su test cognitivi.

Oltre ad affrontare ciò che guida specificamente il loro declino cognitivo, che potrebbe includere la glicotossicità, una mancanza di supporto ormonale, tossine, ecc., tutti i partecipanti sono stati incoraggiati a usare specifiche strategie di dieta e di stile di vita.

Questo stile di vita sano per il cervello è riassunto dal Bredesen Seven (B7), e include:

1. la dieta Ketoflex 12/3, una dieta ricca di fibre, leggermente chetogenica, con un periodo di digiuno prescritto;
2. un programma di esercizi aerobici e anaerobici;
3. 7-8 h di sonno di qualità e  ristoratore, con un programma di igiene del sonno (e il trattamento dell'ipossiemia notturna, se presente);
4. un programma di gestione dello stress che enfatizza pause regolari di respirazione profonda con meditazione;
5. formazione cerebrale regolare, altre opportunità di apprendimento, nonché il mantenimento delle relazioni sociali;
6. come evitare le tossine insieme a istruzioni per sovra-regolare la disintossicazione;
7. e, infine, raccomandazioni personalizzate di integratori basate sui valori del laboratorio del partecipante.

IL MA è una delle principali cause della morte in tutto il mondo. È progressivo e alla fine fatale. Anche il farmaco aducanumab recentemente approvato non stabilizza né inverte i sintomi. Ciò rende necessario e sempre più pressante sviluppare prevenzione e trattamento efficaci.

Il protocollo ReCODE ha dimostrato di essere un trattamento efficace per gli individui con problemi cognitivi soggettivi, con lieve compromissione cognitiva e con MA di fase iniziale, ed è attualmente disponibile per i consumatori attraverso Apollo Health.

Questa analisi si basa su un piccolo esperimento clinico prova-di-concetto che aveva usato il protocollo ReCODE. In tale studio, che aveva tassi di aderenza più elevati, i risultati erano ancora più impressionanti, con l'84% dei partecipanti che avevano avuto miglioramenti cognitivi.

Secondo Rammohan Rao PhD, il principale scienziato di ricerca di Apollo Health e primo autore di questo studio, "presi insieme, questi risultati offrono speranza che stia arrivando alla fine l'era del MA come malattia terminale".

Un team di ricercatori ha dimostrato che una mutazione genetica può proteggere il cervello dei topi dalle caratteristiche del morbo di Alzheimer (MA) e della demenza, una scoperta che potrebbe informare la ricerca su nuovi trattamenti per i pazienti con queste condizioni incurabili.

Il MA è una delle cause più comuni di demenza in tutto il mondo, e la ricerca su nuove terapie è una priorità importante per molti scienziati e agenzie di ricerca. I trattamenti efficaci per il MA rimangono sfuggenti e molte domande persistono sulle origini e sui meccanismi del disturbo debilitante.

Tuttavia, gli scienziati hanno recentemente identificato diversi fattori genetici che sembrano correlarsi con la protezione dalla demenza. Ad esempio, i ricercatori dei laboratori di Guojun Bu e Steven Younkin alla Mayo Clinic avevano collegato in precedenza una mutazione genetica nel gene APOE3 a un invecchiamento cerebrale sano e a un rischio inferiore di MA nei pazienti.

Ma non era chiaro esattamente come questa mutazione, denominata APOE3-Jacksonville, protegge il cervello dalle aggregazioni proteiche e da altri segni distintivi della condizione. Per risolvere questo mistero, Chia-Chen Liu e colleghi, compresi molti ricercatori coinvolti nel lavoro precedente, hanno studiato le cellule nervose chiamate astrociti che esprimono l'APOE3-Jac.

Il team ha osservato che la variante aumenta la formazione di varie molecole grasse che sono fondamentali per la funzione neuronale e smorzano l'aggregazione delle APOE quando sono introdotte nella proteina.

Inoltre, i topi con MA portatori dell'APOE3-Jac hanno mostrato una neurodegenerazione meno grave e una quantità inferiore di placche amiloidi dannose associate alla malattia, rispetto ai topi che ospitavano altre varianti di APOE.

"I nostri risultati hanno implicazioni importanti per capire la patogenesi delle malattie correlate all'APOE e per progettare terapie basate su meccanismi che puntano l'APOE", concludono i ricercatori.

Un team di neuroscienziati dell'Università del Nevada di Las Vegas ha rafforzato il legame tra il diabete di tipo II e il morbo di Alzheimer (MA) con uno studio pubblicato nel numero di settembre di Communications Biology. I ricercatori dimostrano che l'iperglicemia cronica deteriora le prestazioni della memoria di lavoro e altera aspetti fondamentali delle sue reti.

"Il diabete è un fattore di rischio importante per lo sviluppo del MA, ma non era finora chiaro il motivo", afferma James Hyman, autore senior dello studio e professore associato di psicologia alla UNLV. "Noi mostriamo che una caratteristica centrale del diabete, l'iperglicemia, compromettere l'attività neurale in modi simili a ciò che si osserva nei modelli preclinici del MA. Questa è la prima evidenza che i cambiamenti nelle attività neurali dovute all'iperglicemia si sovrappongono a ciò che si osserva nei sistemi di MA".

Il progetto di ricerca è la continuazione di una collaborazione di sei anni tra Hyman e il coautore Jefferson Kinney, docente e professore nel Dipartimento di Salute del Cervello dell'UNLV, per capire meglio perché il diabete può elevare il rischio di MA.

"Con l'aumento rapido dei casi di MA e con l'accelerazione dell'incidenza del diabete e del pre-diabete, è cruciale che comprendiamo cosa collega questi due disordini", ha detto Kinney.

I ricercatori hanno scoperto che due parti del cervello fondamentali per formare e recuperare i ricordi (l'ippocampo e la corteccia cingolata anteriore), sono sovra-connessi o ipersincronizzati. Quando arriva il momento di ricordare le informazioni corrette e completare un compito, queste due parti del cervello (colpite all'inizio della progressione del MA) iniziano a sovra-comunicare l'una con l'altra, innescando errori.

"Sappiamo che la sincronia è importante perché diverse parti del cervello lavorino insieme. Ma, stiamo trovando sempre più in questi giorni, che la chiave della sincronia neurale è che deve esserci al momento giusto, e deve avvenire con controllo", ha detto Hyman. "A volte, ci sono troppe 'chiacchiere' tra certe aree e pensiamo che questo porti a difficoltà di memoria, tra le altre cose".

Hyman confronta la situazione a un amministratore delegato che trasmette la maggioranza delle operazioni commerciali dell'azienda al figlio, che decide quindi di stravolgere le strutture della comunicazione precedente e diventa l'unico custode delle informazioni.

"L'unica comunicazione che ha il CEO è con una persona, invece di parlare con tutte le altre persone dell'ufficio", ha detto Hyman. "È possibile che nei pazienti di MA ci sia una sovra-comunicazione in determinate aree, dove dovrebbe esserci flessibilità. E nei modelli del nostro studio, ne abbiamo visto evidenze in tempo reale, nei momenti cruciali di esecuzione di un compito".

Questa scoperta recente non fornisce solo nuove informazioni sull'attività cerebrale nel modello di iperglicemia, ma fornisce anche una misura aggiuntiva importante che può essere usata per continuare la ricerca.

"Il nostro prossimo passo è combinare i marcatori biochimici e i dati elettrofisiologici per testare i meccanismi specifici responsabili e i potenziali trattamenti", ha affermato Kinney. "Questa ricerca sarà ora in grado di farci comprendere il rischio e cosa si potrebbe fare per aiutare".

Hyman è d'accordo:

"Vedendo la scienza che ora inizia a uscire, e con la speranza di impattare sul campo e che altri laboratori potenzialmente si basino sul nostro lavoro, penso che [il nostro studio] apra davvero molte strade per un'esplorazione futura.

"Il gruppo di Jeff Kinney ha messo anni per sviluppare questo modello, e siamo abbastanza fortunati da collaborare con loro e di far parte di questa crescente area di ricerca. Indica il potere del lavoro collaborativo, una delle cose per cui la UNLV è fantastica".

Anche se la ricerca ha dimostrato che la salute cardiovascolare carente può danneggiare il flusso sanguigno al cervello, aumentando il rischio di demenza, un nuovo studio guidato dall'Università della California di San Francisco indica che la scarsa salute mentale può anche richiedere un pedaggio alla cognizione.

La ricerca aumenta il corpo di prove che collegano la depressione alla demenza, ma mentre la maggior parte degli studi ha indicato la sua associazione nell'anzianità, lo studio UCSF mostra che la depressione nella prima età adulta può portare a una cognizione minore 10 anni più tardi e al suo declino in vecchiaia.

Per lo studio, pubblicato sul Journal of Alzheimer's Disease il 28 settembre 2021, i ricercatori hanno usto metodi statistici innovativi per prevedere le traiettorie medie dei sintomi depressivi di circa 15.000 partecipanti da 20 a 89 anni di età, suddivisi in tre fasi di vita: anzianità, mezza età e giovani adulti.

Hanno poi applicato queste traiettorie previste e hanno scoperto che in un gruppo di circa 6.000 partecipanti anziani, le probabilità di deterioramento cognitivo erano più alte del 73% in quelli a cui erano stati stimati sintomi depressivi elevati nella prima età adulta, e del 43% più alte per coloro ai quali erano stati stimati sintomi depressivi elevati in tarda età.

Questi risultati sono stati aggiustati per i sintomi depressivi in ​​altre fasi di vita e per le differenze di età, sesso, razza, istruzione, indice di massa corporea, storia di diabete e fumo. Per i sintomi depressivi in ​​mezza età, i ricercatori hanno trovato un'associazione con il deterioramento cognitivo, ma è svanita dopo aver considerato la depressione in altre fasi di vita.

Gli ormoni dello stress in eccesso possono danneggiare la capacità di produrre nuovi ricordi

"Diversi meccanismi spiegano come la depressione potrebbe aumentare il rischio di demenza", ha detto la prima autrice Willa Brenowitz PhD/MPH, del Dipartimento di Psichiatria e Scienze Comportamentali della UCSF e dell'Institute for Neurosciences. "Tra questi c'è che l'iperattività del sistema centrale di risposta allo stress aumenta la produzione degli ormoni dello stress glucocorticoidi, che danneggia l'ippocampo, la parte del cervello essenziale per formare, organizzare e immagazzinare nuovi ricordi".

Altri studi hanno collegato la depressione con l'atrofia dell'ippocampo, e uno studio ha mostrato tassi più veloci di perdita di volume nelle donne, ha detto.

Nella stima dei sintomi depressivi in ​​ogni fase di vita, i ricercatori hanno raggruppato i dati dei partecipanti più giovani con i dati di circa 6.000 partecipanti anziani e hanno previsto le traiettorie medie. Questi partecipanti, la cui età media era di 72 anni all'inizio dello studio e vivevano a casa, erano iscritti all'Health Aging and Body Composition Study e al Cardiovascular Health Study. Sono stati seguiti annualmente o semestralmente fino a 11 anni.

La curva a U aggiunge credibilità alle traiettorie previste

Sono stati usati valori presunti, dicono gli autori, non essendo stati completati studi longitudinali nel corso della vita: "Le traiettorie dei sintomi depressivi figurate configurano una curva a U, simile alle tendenze relative all'età in altre ricerche".

I partecipanti sono stati selezionati per la depressione attraverso uno strumento chiamato CESD-10, un questionario di 10 elementi che valuta i sintomi della settimana precedente. Sono stati trovati sintomi depressivi moderati o gravi nel 13% dei giovani adulti, nel 26% degli adulti di mezza età e nel 34% degli anziani.

Circa 1.277 partecipanti hanno avuto la diagnosi di deterioramento cognitivo dopo il test neuropsicologico, una evidenza di declino globale, l'uso documentato di un farmaco o il ricovero con demenza come diagnosi primaria o secondaria.

"In genere, abbiamo scoperto che maggiori sono i sintomi depressivi, minore è la cognizione e più veloci i tassi di declino", ha dichiarato la Brenowitz, che è anche affiliata al Dipartimento di Epidemiologia e Biostatistica dell'UCSF. "Gli anziani con la stima di sintomi depressivi moderati o depressivi nella prima età adulta hanno sperimentato una caduta nella cognizione su 10 anni".

"Visto che fino al 20% della popolazione soffre di depressione durante la vita, è importante riconoscere il suo ruolo nell'invecchiamento cognitivo", ha detto l'autrice senior Kristine Yaffe MD, dei dipartimenti di psichiatria e scienze comportamentali e di epidemiologia e biostatistica dell'UCSF. "Sarà necessario altro lavoro per confermare questi risultati, ma nel frattempo, dovremmo individuare e curare la depressione per molte ragioni".

Immagine a colori falsi di C. Elegans: la fluorescenza indica che il verme è carente di vitamina B12.

I vermi non si muovono quando hanno il morbo di Alzheimer (MA). Eppure qualcosa ha aiutato i vermi con la malattia a mantenere il loro movimento nel laboratorio della prof.ssa Jessica Tanis all'Università del Delaware. Nel risolvere il mistero, la Tanis e il suo team hanno ottenuto nuovi indizi sull'impatto potenziale della dieta sul MA, la temuta malattia degenerativa del cervello che affligge più di 6 milioni di americani.

Alcuni anni fa, la Tanis e la sua squadra hanno iniziato a studiare i fattori che influenzano l'insorgenza e la progressione del MA, con ricerche genetiche sul C. Elegans, un minuscolo verme del suolo che è oggetto di numerosi studi.

L'espressione dell'amiloide-beta (Aβ), una proteina tossica implicata nella malattia, paralizza i vermi entro 36 ore dopo aver raggiunto l'età adulta. Mentre i vermi in una piastra di Petri nel laboratorio della Tanis si sono completamente immobilizzati, i vermi della stessa età del piatto di Petri adiacente avevano ancora il loro movimento sinuoso.

"Era un'osservazione fatta della studentessa di master Kirsten Kervin", ha detto la Tanis, assistente prof.ssa del Dipartimento di Scienze Biologiche della UD. "Ha ripetuto l'esperimento ancora e ancora, con gli stessi risultati".

Dopo anni di ricerca, il team è finalmente arrivata alla differenza importante, ha detto la Tanis. Anche se tutti i vermi erano allevati ​con una dieta di batteri E. Coli, si è scoperto che un ceppo di E. Coli aveva livelli più alti di vitamina B12 rispetto all'altro. Sebbene il lavoro della Tanis in quel momento fosse focalizzato sui fattori genetici, lei ha reimpostato la ricerca per esaminare questa vitamina e il suo ruolo protettivo.

Imparare dai vermi

Il C. Elegans è un nematode, un verme snello e trasparente lungo solo un millimetro, che vive nel terreno, dove mangia batteri. Dal 1970, questo verme è visto come organismo modello, oggetto di numerosi studi perché è un sistema molto più semplice di noi umani per studiare la biologia e le malattie cellulari.

"Come umani, abbiamo un'immensa diversità genetica e diete così complesse che rendono davvero difficile decifrare come un fattore dietetico influenza l'insorgenza e la progressione del MA", ha detto la Tanis. "Ecco dove questi vermi sono incredibili. Quelli che usiamo hanno tutti esattamente la stessa provenienza genetica, reagiscono all'Aβ come gli umani, e possiamo controllare esattamente ciò che mangiano, quindi possiamo davvero scendere ai meccanismi molecolari in azione".

Nel cervello degli esseri umani con MA, l'accumulo di Aβ negli anni causa effetti tossici nelle cellule, con il risultato in una riduzione dell'energia, di frammentazione dei mitocondri (le centrali energetiche delle cellule) e di stress ossidativo provocato dall'eccesso di radicali liberi. La stessa cosa accade nei C. Elegans, ha detto la Tanis, ma in poche ore. L'Aβ provoca la loro paralisi.

"Quello che si vede è bianco o nero: i vermi si muovono o non si muovono", ha detto la Tanis. "Quando abbiamo dato vitamina B12 ai vermi che ne erano carenti, la paralisi è insorta molto più lentamente, fatto che ci ha immediatamente detto che era la B12 a dare il vantaggio. I vermi con B12 avevano anche livelli di energia più elevati e uno stress ossidativo inferiore nelle cellule".

Il team ha determinato che la vitamina B12 per funzionare si basa su un enzima specifico chiamato 'metionina sintasi'. Senza la presenza di quell'enzima, la B12 non ha effetto, ha detto la Tanis. Inoltre, aggiungere la vitamina alla dieta funzionava solo se gli animali erano carenti di B12. Dare più B12 agli animali con livelli sani non li aiuta in alcun modo. La squadra ha anche dimostrato che la vitamina B12 non ha alcun effetto sui livelli di Aβ dei vermi.

Potenza del team della Tanis.

Il primo autore della ricerca, Andy Lam, ha trascorso anni a lavorare sui protocolli di laboratorio cruciali per lo studio. Ha condotto dozzine e dozzine di esperimenti e ha documentato numerose volte osservazioni notturne.

Un obiettivo futuro è automatizzare questi esperimenti con un sistema ad alta capacità al Bio-Imaging Center della UD, accoppiato con l'analisi di apprendimento profondo per rilevare se i vermi si muovono o no. Ciò consentirebbe al team di esaminare più rapidamente le interazioni tra dieta e genetica.

"Abbiamo identificato essenzialmente questo percorso molecolare e stiamo cercando di vedere cos'altro attiva", ha detto la Tanis. "La B12 può essere protettiva per molteplici malattie neurodegenerative come SLA e Parkinson? Lo stiamo esaminando".

Noi amiamo le storie; troviamo più facile ricordare gli eventi quando fanno parte di una narrazione globale. Ma nella vita reale, i capitoli di una storia non seguono fluidamente uno dopo l'altro, altre cose accadono in mezzo.

Un nuovo studio di scansioni cerebrali del Centro Neuroscienze dell'Università della California di Davis, mostra che l'ippocampo è il narratore del cervello, collegando eventi separati e lontani in una singola narrativa. Il lavoro è stato pubblicato in Current Biology.

"Le cose che accadono nella vita reale non sempre si connettono direttamente, ma possiamo ricordare meglio i dettagli di ogni evento se formano una narrazione coerente", ha detto Brendan Cohn-Sheehy, dottorando dell'UC Davis e primo autore della ricerca.

Cohn-Sheehy e i colleghi del Laboratorio di Memoria Dinamica del prof. Charan Ranganath, e del Dipartimento di Psicologia, hanno usato la MRI funzionale per visualizzare l'ippocampo dei volontari mentre apprendevano e richiamavano una serie di storie brevi. Le storie, create appositamente per lo studio, erano caratterizzate da personaggi principali e secondari e da un evento. Le storie sono state costruite in modo che alcune formassero narrazioni collegate in due parti e altre no.

I ricercatori hanno riprodotto le registrazioni delle storie ai volontari nello scanner fMRI. Il giorno dopo, li hanno scansionati di nuovo mentre i volontari richiamavano le storie in un microfono. I ricercatori hanno confrontato i modelli di attività nell'ippocampo tra l'apprendimento e il richiamo delle diverse storie.

Come previsto, hanno visto più similarità nell'apprendere pezzi di una storia coerente, rispetto alle storie che non erano collegate. I risultati mostrano che i ricordi coerenti sono intrecciati insieme, ha detto Cohn-Sheehy: "Quando arrivi al secondo evento, torni al primo e ne incorpori una parte nella nuova memoria".

L'ippocampo tesse i ricordi

Successivamente, hanno confrontato gli schemi ippocampali durante l'apprendimento e il recupero. Hanno scoperto che quando si richiamano storie che formavano una narrativa coerente, l'ippocampo attiva ulteriori informazioni sul secondo evento, rispetto al richiamo di storie non connesse.

"Il secondo evento è dove l'ippocampo forma una memoria collegata", ha detto Cohn-Sheehy.

Quando i ricercatori hanno testato il ricordo delle storie da parte dei volontari, hanno riscontrato che la capacità di richiamare l'attività ippocampale del secondo evento era collegata alla quantità di dettagli che i volontari potevano richiamare.

Anche se altre parti del cervello sono coinvolte nel processo di memoria, l'ippocampo sembra mettere insieme i pezzi nel tempo e li forma in ricordi collegati e narrativi, ha detto Cohn-Sheehy.

Il lavoro fa parte di una nuova era nella ricerca sulla memoria. Tradizionalmente, nelle neuroscienze, i ricercatori hanno studiato i processi di base della memoria che coinvolgono informazioni disconnesse, mentre la psicologia ha una tradizione di studiare come funziona la memoria per acquisire e collegare gli eventi nel "mondo reale". Questi due campi stanno iniziando a fondersi, ha detto Cohn-Sheehy.

"Stiamo usando le scansioni cerebrali per ottenere processi di memoria realistici", ha detto.

La ricerca sui processi di memoria potrebbe in definitiva portare a migliori test clinici per le prime fasi del calo della memoria nell'invecchiamento o nella demenza o per valutare i danni alla memoria derivanti da lesioni cerebrali.

Nuove ricerche, guidate da esperti dell'Università di Nottingham, dimostrano che la terapia ormonale in menopausa (MHT, menopausal hormone therapy), o terapia ormonale sostitutiva, non è collegata ad un aumento del rischio di sviluppare la demenza.

Lo studio, che è stato guidato dalla dott.ssa Yana Vinogradova della Facoltà di Medicina dell'Università e pubblicato sul BMJ, fornisce le stime di rischio più complete e affidabili ottenute finora, e le scoperte dovrebbero rassicurare le donne che necessitano di MHT.

Il grande studio britannico, basato su cartelle cliniche di molti anni di donne che rappresentano la popolazione generale, ha dimostrato che questo è vero indipendentemente dal tipo dell'ormone, dalla dose o dalla durata del suo uso.

Solo nel sottogruppo delle donne con diagnosi specifica di morbo di Alzheimer (MA) è stata trovata una piccola associazione con un aumento del rischio nell'uso di trattamenti estrogeno-progestinici, ma questo era misurabile solo dopo l'uso a lungo termine di cinque anni o più.

La MHT allevia i sintomi come le vampate di calore, i disturbi del sonno, gli sbalzi d'umore, le perdite di memoria e la depressione, sperimentate da molte donne durante la menopausa. Alcuni sintomi sono simili ai primi segnali di sviluppo della demenza e i risultati di studi in laboratorio e di piccoli esperimenti hanno suggerito un possibile legame positivo tra l'estrogeno e il declino del cervello correlato all'età.

Lo Women’s Health Initiative Memory Study, tuttavia, ha riferito un aumento del rischio di demenza nelle utenti di trattamenti estrogeno-progestinici combinati e un recente grande studio finlandese ha dimostrato un rischio più elevato di MA, non solo per le utenti dei trattamenti combinati, ma anche per la terapia con solo estrogeni. Tutti gli studi fatti finora avevano una serie di debolezze per dimensione, periodo per i quali erano disponibili i dati, limitazioni nella gamma di trattamenti coperti o problemi metodologici.

I ricercatori delle università di Nottingham, Oxford e Southampton hanno progettato uno studio usando due dei più grandi database di assistenza primaria in GB (QResearch e CPRD), che contengono registrazioni di diagnosi effettuate e prescrizioni emesse e sono collegati a cartelle cliniche e altre raccolte di dati. Ciò ha permesso agli investigatori di esplorare in dettaglio gli esiti della demenza per le donne che usavano uno dei trattamenti MHT prescritti di solito all'interno del servizio sanitario nazionale britannico per un lungo periodo.

L'analisi era basata su 118.501 donne over-55 con diagnosi di demenza tra il 1998 e il 2020 (casi), e 497.416 donne abbinate per età e pratica generale, ma senza menzione di demenza (controlli). I dati presi dalle prescrizioni MHT emesse più di tre anni prima della diagnosi, includevano i dettagli del tipo di ormone, della dose e del metodo di somministrazione. Sono stati presi in considerazione dall'analisi anche altri fattori rilevanti, come la storia familiare, il fumo, il consumo di alcol, le condizioni preesistenti (comorbidità) e altri farmaci prescritti. Complessivamente, 16.291 (14%) casi e 68.726 (14%) controlli avevano avuto la MHT nel periodo di studio.

Dopo aver aggiustato i dati per tutti i fattori confondenti disponibili, l'analisi non ha mostrato associazioni generali tra MHT e il rischio di demenza. Questi risultati erano gli stessi in tutti i trattamenti, i metodi di applicazione (pillole, cerotti, creme o dispositivi) e non influenzati dalla dose o dalla durata del trattamento. In linea con gli studi biologici, all'interno del sottogruppo di casi diagnosticati con età inferiore a 80 anni che hanno assunto la terapia di soli estrogeni per 10 anni o più, i ricercatori hanno riferito un rischio leggermente inferiore di demenza.

I ricercatori riconoscono alcune limitazioni all'interno dei loro dati, come la registrazione incompleta dei sintomi della menopausa, in particolare per le donne registrate dopo la menopausa, che potrebbero aver influito sui risultati. Tuttavia dicono che questo studio, basato su registrazioni del "mondo reale" dalla popolazione generale, "porta chiarezza a risultati in precedenza incoerenti e dovrebbe rassicurare le donne bisognose della terapia ormonale in menopausa".

La dott.ssa Yana Vinogradova riassume:

"Questo studio fornisce le stime più dettagliate di rischio per trattamenti individuali e i risultati sono in linea con le preoccupazioni esistenti nelle linee guida sulle esposizioni a lungo termine dei trattamenti di terapia ormonale combinati.

"Siamo felici di riferire risultati che rassicurano le donne che necessitano di terapia ormonale in menopausa e che facilitano le conversazioni tra i medici e le pazienti sui trattamenti più sicuri. Speriamo che siano anche utili ad altri professionisti della salute e ai responsabili politici".

Ricercatori del Karolinska Institutet hanno paragonato il modo in cui diversi biomarcatori del morbo di Alzheimer (MA) prevedono la progressione della malattia e il suo effetto sulla memoria. Hanno scoperto che l'accumulo precoce di proteine ​​tau nel cervello, misurato dalla scansione PET, è il più efficace a predire il deterioramento della memoria, rispetto ai biomarcatori del fluido cerebrospinale o alla placca amiloide nel cervello. I risultati sono pubblicati sulla rivista Molecular Psychiatry.

L'accumulo elevato di tau nel cervello misurato da uno scanner PET è l'unico biomarcatore che potrebbe prevedere il declino cognitivo negli individui sani, in quelli con MCI e nelle persone con Alzheimer. Quelli con molta tau nel cervello avevano anche alti livelli di placche amiloidi, mentre chi aveva molte placche amiloidi non avevano necessariamente molta tau. (Fonte: Marco Bucci)

Oltre 50 milioni di persone in tutto il mondo soffrono di demenza. IL MA è la sua forma più comune ed è caratterizzato dall'accumulo delle proteine amiloide-beta (Aβ) e tau nel cervello, seguito da una progressione continua nel declino della memoria. La progressione patologica può assumere forme diverse ed è difficile prevedere la rapidità con cui si sviluppano i sintomi in un qualsiasi individuo. Inoltre, la presenza di Aβ nel cervello di una persona, chiamata placca amiloide, non implica necessariamente lo sviluppo del MA.

Sviluppo rapido di biomarcatori

"C'è stato un rapido sviluppo dei diversi biomarcatori di MA negli ultimi anni, che ci consentono di misurare e rilevare i primi segni della malattia nei pazienti", afferma il primo autore dello studio Marco Bucci, ricercatore al Centro Ricerca Alzheimer dell'Istituto Karolinska. "Ma abbiamo ancora bisogno di trovare dei test che possono prevedere lo sviluppo della malattia con maggiore specificità, in modo che possiamo migliorare non solo la diagnosi ma anche la prognosi e il trattamento".

Alcuni biomarcatori identificano accumuli di Aβ o tau, mentre altri sono usati per misurare la perdita della funzione nervosa (neurodegenerazione). L'accumulo di proteine ​​e la neurodegenerazione possono essere misurati nel fluido cerebrospinale (CSF) e del plasma, o attraverso scansioni cerebrali con la Tomografia di Emissioni di Positroni (PET) e la risonanza magnetica (MRI).

Le attuali linee guida per il rilevamento precoce del MA con i biomarcatori avallano l'intercambiabilità dei metodi di scansione cerebrale e l'analisi dei biomarcatori del CSF (pTau e Aβ), ma questo è solo ipotizzato. C'è anche una mancanza di studi longitudinali che mostrano il modo in cui i biomarcatori sono collegati al deterioramento cognitivo graduale.

Alti livelli di tau collegati alla perdita di memoria

Il dott. Bucci dice:

"Il nostro studio mostra che la presenza di placca amiloide nel cervello e i cambiamenti nelle concentrazioni di Aβ e pTau nel CSF possono essere rilevati presto durante il corso della malattia, ma non sembrano avere alcuna correlazione con la perdita di memoria successiva.

"Tuttavia, i nostri risultati mostrano che la presenza di tau nel cervello, misurata dalla scansione PET, è collegata a un rapido declino, in particolare del ricordo episodico, che è spesso influenzato nella fase iniziale della malattia. La nostra osservazione suggerisce che si dovrebbe raccomandare la tau PET per la valutazione prognostica clinica del declino cognitivo dei pazienti di MA".

I risultati sono basati sull'analisi di scansioni del cervello (PET e MRI) e del CSF in un gruppo di 282 partecipanti che comprendevano persone con lieve decadimento cognitivo (MCI, mild cognitive impairment), altre con demenza di MA e controlli sani. Di questi, 213 sono stati anche monitorati per tre anni con test sulla memoria episodica (cioè memoria a breve termine relativa agli eventi quotidiani).

"I nostri risultati dimostrano che la concentrazione di tau nel cervello nel MA ha una ruolo importante nella sua progressione patologica e può diventare un obiettivo chiave per i futuri trattamenti farmacologici", afferma l'autrice senior Agneta Nordberg, professoressa del Centro Ricerca Alzheimer del Karolinska Institutet.

Ricercatori dell'Università di Uppsala hanno progettato nuovi anticorpi che potrebbero fornire metodi di trattamento più efficaci per il morbo di Alzheimer (MA). Progettando anticorpi che si legano anche agli aggregati più piccoli, o grumi, della proteina amiloide-beta (Aβ), si potrebbe controllare l'avanzamento della malattia. I risultati sono pubblicati su Translational Neurodegeneration.

Un nuovo anticorpo può legarsi ai piccoli ciuffi tossici di proteine amiloide-beta (in marrone) dell'Alzheimer.

Sviluppare metodi di trattamento efficaci per il MA si è dimostrato difficile. Il più efficace, che è stato appena approvato, fornisce solo effetti marginali. Ci sono diversi motivi per cui non sono efficaci, uno dei quali è che gli anticorpi usati non si legano a tutti i tipi di grumi tossici che causano la malattia.

Nel MA, la proteina Aβ inizia a formare grumi, in un processo chiamato aggregazione, e i ciuffi creati sono chiamati aggregati. Il gruppo di ricerca aveva dimostrato in precedenza che il trattamento con il peptide somatostatina fa sì che il corpo inizi a rompere i blocchi costitutivi dell'aggregato. Nel nuovo studio, i ricercatori hanno usato un anticorpo che può legarsi agli aggregati tossici per impedire loro di danneggiare le cellule.

I grumi piccoli possono essere più tossici

Il problema con i metodi di trattamento attualmente testati negli studi su pazienti è che gli anticorpi si legano con più forza ai grumi grandi e quasi per niente a quelli piccoli. I grumi piccoli sono altrettanto tossici di quelli grandi e molti pensano che in realtà siano ancora più pericolosi perché possono muoversi di più.

Lo scopo dello studio attuale era sviluppare un formato anticorpo che può legarsi a grumi grandi e piccoli di Aβ. Gli anticorpi usano l'effetto avidità per legarsi con forza ai loro obiettivi. Ciò richiede il legame di entrambi i bracci dell'anticorpo allo stesso obiettivo e allo stesso tempo.

La distanza tra le braccia dell'anticorpo è cruciale in relazione alla dimensione, anche piccola, dell'aggregato a cui l'anticorpo può legarsi con forza. Se l'aggregato è più piccolo della distanza tra le braccia, esse non si legano fortemente all'aggregato. Se è più grande, si legano con l'aggregato molto fortemente.

Nel nuovo articolo, i ricercatori hanno sviluppato un nuovo formato di anticorpo con distanze più brevi tra le braccia, in modo che si leghino agli aggregati più piccoli. Il nuovo formato ha anche più siti vincolanti per rendere il legame extra forte.

"Grazie all'effetto avidità, il nuovo formato di anticorpo è almeno 40 volte più forte nella legatura ai grumi. Il nuovo tipo di anticorpo può anche legarsi a piccoli aggregati con avidità, fatto che non abbiamo visto in precedenza in nessun altro anticorpo. È fantastico", afferma Greta Hultqvist, docente senior e professoressa associata di progetto di farmaci proteici all'Università di Uppsala, che ha guidato lo studio.

Gli effetti degli anticorpi sono stati testati anche con un esperimento in coltura cellulare, che ha dimostrato che il nuovo formato di anticorpo potrebbe salvare le cellule dalla morte causata da aggregati di Aβ. Sebbene non fossero stati inclusi esperimenti pre-clinici, secondo il team questi risultati suggeriscono che il nuovo anticorpo potrebbe essere più efficace di quelli sperimentati finora.

"Lo studio si è concentrato sulla proteina Aβ nel MA, ma il nuovo anticorpo può avere validità generale ed essere applicabile ad altri grumi che causano malattie. Da una prospettiva di lungo termine, speriamo che il nuovo formato possa aprire nuove strade per generare trattamenti, non solo nel MA, ma anche per altre malattie in cui le proteine ​​cominciano a formare aggregati, come il Parkinson“, dice Fadi Rofo, dottorando in progettazione di farmaci proteici all'Università di Uppsala, e primo autore dello studio.

Il locus ceruleus (LC) è una regione minuscola del cervello che ha un ruolo smisurato nel funzionamento del nostro sistema nervoso centrale. Il nome dell'LC viene dal latino che significa 'punto blu', la sua evidente tonalità è il prodotto di una intensa attività chimica.

Questa attività nel cervello è la fonte primaria di un neurotrasmettitore di importanza vitale, la norepinefrina, che controlla la risposta 'lotta-o-fuggi' agli stimoli dell'ambiente e influenza il ciclo sonno-veglia e la regolazione emotiva.

Un nuovo studio, pubblicato su Science Translational Medicine, suggerisce che i cambiamenti nell'LC potrebbero fornire un modo innovativo di indicare la diffusione precoce del morbo di Alzheimer (MA) attraverso il cervello.

Lo studio è stato pubblicato da un gruppo di ricercatori che comprende la dott.ssa Heidi Jacobs, assistente prof.ssa al Massachusetts General Hospital, che indica le difficoltà a studiare questa regione:

"È molto profonda nel cervello, situata nel Ponte di Varolio. È una regione davvero difficile da visualizzare con gli strumenti standard di scansione a risonanza magnetica (MRI) perché è così interno. Nello scanner, le bobine che vanno oltre la testa finiscono appena sotto il ponte, così che il segnale che stai catturando diventa rumoroso.

"È anche molto minuscolo, è circa 2 mm di spessore e lungo 12 mm. I metodi MRI standard vedono a risoluzione di 1 o 2 mm, quindi è difficile da catturare".

Potremmo fare la diagnosi di MA decenni prima?

Si ritiene che Il MA, la causa più comune della demenza, sia alimentata dalla diffusione di due proteine ​​patologiche: l'amiloide-beta (Aβ) e la proteina tau associata ai microtubuli. La compromissione caratteristica che il MA causa alla memoria e all'apprendimento è considerata il risultato del suo impatto sulle regioni superiori dell'apprendimento nel cervello, come l'ippocampo e la corteccia.

Allora, perché l'LC, nascosto nelle regioni più basse del tronco cerebrale, è una regione di interesse?

"Ciò che è così interessante in questa struttura specificamente nel MA", afferma la Jacobs, "è che è una delle prime regioni del cervello dove si accumula la patologia tau, potenzialmente 30-40 anni prima che si veda uno qualsiasi dei sintomi clinici di MA, anche prima di vedere qualsiasi coinvolgimento corticale. Essere in grado di indagare su questa struttura a un'età precedente ci aiuterà potenzialmente a migliorare la rilevazione precoce del MA".

Per superare le sfide nello studio dell'LC, la Jacobs e il suo team hanno usato nuovi progressi nella MRI, scansionando a una risoluzione migliorata di 0,3 mm. Mentre invecchiamo, aumenta l'intensità del segnale MRI nell'LC, perché l'attività della regione produce tossine endogene che vengono quindi conservate in cellule pigmentate misurabili.

Tuttavia si pensa che l'inizio anticipato dell'accumulo di tau danneggi queste cellule pigmentate, con il risultato di avere un segnale compromesso, che potrebbe essere raccolto dalla MRI ultrasensibile del team.

Nel suo studio, il team della Jacobs ha usato una vasta gamma di dati dai 221 pazienti dello Harvard Brain Aging Study reclutati per la MRI e da 2 insiemi di dati post-mortem (1.524 registrazioni di casi dal Religious Orders Study e del Rush Memory and Aging Project e 2.145 dal National Alzheimer’s Coordinating Center). Questi ultimi dati erano stati precedentemente valutati per il livello del danno all'LC e per la patologia di MA nelle regioni cerebrali più elevate.

Risultati funzionali

Il team della Jacobs ha mostrato che le riduzioni dell'integrità dell'LC erano un indicatore chiave di livelli più elevati di accumulo di proteine tau nella corteccia entorinale. Gli aumenti di grovigli neurofibrillari di tau nell'LC si sono associati a una classificazione peggiore della patologia corticale, chiamata 'stadiazione Braak', mentre la riduzione della pigmentazione dell'LC è stata associata alle fasi Braak più avanzate.

Secondo la Jacobs, è importante sottolineare che i processi della malattia che si sono correlati con più forza all'LC erano quelli delle prime fasi del MA, un segno che la valutazione dell'LC potrebbe essere usata come predittore della diffusione successiva della malattia.

Un esperimento finale ha dimostrato che l'integrità ridotta dell'LC è associata a un declino più rapido della memoria e della funzione esecutiva, due sintomi chiave del MA.

"Quello che abbiamo dimostrato è che l'integrità dell'LC è associata a questi modelli corticali iniziali della patologia tau e al declino cognitivo", afferma la Jacobs.

Lei spiega che alcuni ricercatori avevano creduto che i cambiamenti nell'LC fossero semplicemente indicatori di invecchiamento sano, ma queste nuove scoperte mostrano che il segnale MRI potrebbe invece essere un biomarcatore anticipato di MA.

Fornendo un'indicazione del rischio di malattia decenni prima dell'inizio dei sintomi, la Jacobs spera che il segnale LC possa giustificare ulteriori studi clinici in cui si pensa che l'intervento precoce sia cruciale per il successo.

"Dobbiamo fare qualcosa prima, e penso che questa sia l'implicazione clinica di questo lavoro", conclude Jacobs.