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Nessuna cura per l'Alzheimer nel corso della mia vita

looking inside the brain

La Biogen ha annunciato di recente che sta abbandonando l'aducanumab, il suo farmaco in fase avanzata per il morbo di Alzheimer (MA), facendo perdere agli investitori miliardi di dollari.


Non avrebbero dovuto essere sorpresi.


Non solo ci sono stati più di 200 esperimenti falliti per il MA, ma è chiaro da tempo che i ricercatori sono probabilmente lontani decenni dall'essere in grado di trattare questa temuta malattia. Il che mi porta a una previsione: non ci sarà una terapia efficace per il MA nel corso della mia vita.


Clinicamente, sono un medico di pronto soccorso. Ma i miei interessi di ricerca includono i biomarcatori diagnostici, che sono indicatori molecolari della malattia, e un test diagnostico per il MA è come il santo graal.


Il MA si trova proprio alla confluenza di un numero di circostanze sfortunate. Seguimi, sono per lo più cattive notizie per chiunque di mezza età o più vecchio, ma c'è una sorta di ricompensa alla fine. Se capisci perché non ci saranno molti progressi nel MA, capirai anche un po' di più perché la medicina moderna ha fatto meno scoperte sulle principali malattie.

 

 

Non sappiamo cosa causa questa malattia

Per decenni si è ritenuto largamente che la causa del MA fosse l'accumulo di proteine ​​anormali chiamate amiloide e tau. Queste teorie hanno dominato il campo e hanno portato alcuni a credere che fossimo vicini a trattamenti efficaci, attraverso la prevenzione o la rimozione di queste proteine ​​anormali. Ma se le teorie fossero state corrette avremmo probabilmente avuto almeno uno o due studi clinici positivi.


In retrospettiva, la correzione multi-decennale dell'amiloide sembra un errore che avrebbe potuto essere evitato. Sebbene esista una correlazione tra l'amiloide e il rischio di MA, ci sono persone anziane il cui cervello ha una quantità significativa della proteina e tuttavia è cognitivamente intatto. Le versioni di questa osservazione risalgono almeno agli anni '60.


Questa è una delle ragioni per cui i ricercatori hanno messo in discussione l'entusiasmo per questa ipotesi. Era sempre possibile che le classiche placche e grovigli visti inizialmente da Alois Alzheimer, e ora noti per essere composti di proteine ​​anormali, fossero epifenomeni dell'invecchiamento e non la causa della malattia. Gli epifenomeni sono caratteristiche associate alla malattia ma non ne sono la causa.


Ma a convincere ancor di più che i ricercatori sono più vicini all'inizio che alla fine della comprensione della causa del MA c'è la lunga lista di teorie alternative. Questo include ora, ma non è limitato a: infezione, infiammazione disordinata, metabolismo anormale simile al diabete e numerose tossine ambientali.


E negli ultimi anni abbiamo visto più evidenze di infezioni virali, batteriche e fungine. Queste ipotesi virali e batteriche sono state ritratte come momenti di eureka. Ma questo pone la domanda: in che modo i potenti strumenti dell'epidemiologia mancano le associazioni con cose come l'herpes labiale e le malattie gengivali?

 

 

Non è una malattia con una sola causa

Quando il rasoio di Occam, il principio secondo cui la soluzione più semplice è spesso la migliore, viene applicato a questa lista di possibili cause, questo porta a delle profonde implicazioni. O il MA non è una malattia, o molti fattori possono contribuire a innescarlo o promuoverlo. Alcune autorità stanno cercando di discutere di ciò da tempo.


Nessuna di queste sarebbe una cattiva notizia, poiché avremmo bisogno di sviluppare più trattamenti efficaci, possibilmente in combinazione.


Sfortunatamente, il nostro sistema biomedico è progettato per sviluppare e testare un farmaco alla volta. Le combinazioni di farmaci aumentano notevolmente il numero di studi clinici necessari per testare l'efficacia e la tossicità.

 

 

Abbiamo ignorato la biologia dell'invecchiamento

Per 50 anni dopo che Alzheimer ha descritto il primo paziente, la malattia è stata considerata relativamente rara. Chiamata demenza pre-senile, colpiva relativamente presto e a volte correva nelle famiglie. La demenza molto più comune della vecchiaia - la demenza senile - era considerata parte dell'invecchiamento.


Ma ecco la cosa: indipendentemente dal tipo, il MA ha una potente associazione con l'età. Questo è vero anche per i pazienti con la forma ereditaria ad esordio precoce del MA. Dai a qualcuno il genoma peggiore possibile per il MA (compreso il temuto gene APOE e4 che può essere associato ad un aumento del rischio di 10 volte) e quella persona ha ancora bisogno di invecchiare un po' prima di sviluppare la malattia.


Combina la lunga lista di fattori di rischio con la potente associazione dell'età ed ecco il MA. I neuroni possono essere l'espressione più alta di integrazione di tutti i tipi di cellule, e la senescenza dell'invecchiamento li consuma inesorabilmente. Uno qualsiasi dei molti insulti cellulari può accelerare il cammino dei neuroni verso una morte cellulare precoce. Il peggiore di questi può essere un gene particolarmente cattivo che hai ereditato dai tuoi genitori, ma tutti sono additivi in ​​misura maggiore o minore.


Se corretta, questa concezione della malattia significa che siamo ancora più lontani da un trattamento efficace.


L'invecchiamento non è una malattia. È il normale arco della vita e una parte ineluttabile dell'essere umano ("polvere alla polvere"). Come tale, la biologia dell'invecchiamento non ha ottenuto l'attenzione che è stata conferita ai sistemi e alle malattie degli organi durante gli anni d'oro del finanziamento della ricerca.


In retrospettiva, penso che questo possa essere stato un grave errore. Se si elencano i fattori di rischio delle principali malattie della vita moderna - malattie cardiache, diabete, demenza - il più potente è quasi sempre l'età.


Conclusione: manchiamo anche della comprensione della scienza di base del più importante fattore di rischio del MA.

 

 

Non possiamo nemmeno diagnosticare con precisione questa malattia

Mentre è ampiamente noto che non è possibile diagnosticare con precisione il MA durante la vita, uno sporco piccolo segreto della ricerca sul MA è che una frazione significativa di pazienti non può essere categorizzata nemmeno dall'autopsia. Le classiche placche e grovigli che Alois Alzheimer ha visto attraverso il suo microscopio potrebbero non essere precisi biomarcatori di questa malattia.


L'unico requisito assoluto per lo sviluppo di terapie è una diagnosi accurata. Non è possibile iniziare a sviluppare un farmaco se non si identifica con precisione chi ha e non ha la malattia. IL MA è l'esempio per eccellenza di questo, in quanto è molto difficile da diagnosticare.


Nei pazienti viventi, malattie come la demenza vascolare e la demenza da corpi di Lewy possono essere indistinguibili dal MA. Alcune delle tecnologie più recenti si basano in realtà sull'amiloide, che alcuni studi mostrano potrebbe non essere un test diagnostico affidabile.

 

 

I tempi di nuove terapie sono più lunghi del previsto

Ci vuole molto tempo prima che la Food and Drug Administration approvi un farmaco. Dal momento in cui viene inizialmente concepito un possibile farmaco, servono spesso più di 10 anni perché sia disponibile.


Il cervello ha pochi meccanismi di riparazione. Quindi, quando parliamo di trattamenti per il MA, intendiamo la prevenzione, non l'inversione.


La storia naturale del MA è tale che la terapia preventiva dovrà essere avviata all'inizio del decorso della malattia. Ciò aggiungerà anni al ciclo di sviluppo di un farmaco. Un decennio dalla scoperta al capezzale sarebbe una buona notizia per un farmaco di MA.


Ma la storia ci insegna che i ritardi potrebbero essere anche peggiori. Poco dopo la scoperta dell'ingegneria genetica nei primi anni '80, era comune dire ai pazienti con malattie come l'anemia falciforme che una cura genetica era a pochi anni di distanza. L'anomalia delle cellule falciformi e la sua posizione nel genoma erano note da tempo. Il sistema di organi coinvolto è di facile accesso. Trent'anni dopo non abbiamo ancora guarito con successo malattie come l'anemia falciforme, e la tracotanza di quelle prime previsioni sono ricordi dolorosi per i medici anziani come me.


La situazione con il MA è peggiore dell'anemia  falciforme negli anni '80. Non conosciamo la causa - che è probabilmente multifattoriale - ed è in un organo difficile da esaminare. E le malattie neurologiche rappresentano una sfida particolare perché il cervello è protetto da una cosa chiamata barriera emato-encefalica. Anche se hai un farmaco potenzialmente efficace, potrebbe non raggiungere il suo obiettivo.


Metti tutte queste considerazioni insieme e vedi la lunga strada che si estende davanti.


Ma nessun farmaco per il futuro prevedibile non significa che non c'è niente da fare. C'è qualche indicazione che gli sforzi per uno stile di vita sano possono prevenire il MA. E anche se non lo fanno, sono probabilmente efficaci nel prevenire la demenza vascolare, che è quasi altrettanto comune.

 

 

 


Fonte: Norman A. Paradis, professore di medicina al Dartmouth College.

Pubblicato su The Conversation (> English text) - Traduzione di Franco Pellizzari.

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Nota: L'articolo potrebbe riferire risultati di ricerche mediche, psicologiche, scientifiche o sportive che riflettono lo stato delle conoscenze raggiunte fino alla data della loro pubblicazione.


 

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