A Neuroscience 2019, il meeting annuale della Society for Neuroscience, sono state presentate ricerche che ci permettono di capire meglio i processi metabolici nel cervello, in particolare le perturbazioni derivanti dalle malattie neurodegenerative, con importanti implicazioni per i potenziali trattamenti.

La demenza è prevalente e in crescita, e si prevede che interesserà oltre 131 milioni di persone nel 2050. Un settore innovativo di ricerca è il metabolismo del glucosio nel cervello. Il diabete di tipo 2 aumenta il rischio di morbo di Alzheimer (MA) di circa il doppio.

Il metabolismo del glucosio è importante per il funzionamento del cervello, compresa la distribuzione dell'energia e l'attività neurale, e quindi un malfunzionamento ha effetti a cascata. I ricercatori stanno ora lavorando per capire le basi esatte e le conseguenze di tale disturbo metabolico, per identificare e trattare la malattia più facilmente.

Le nuove scoperte di questi giorni dimostrano che:

1. Una 'dieta occidentale tipica', ad alto contenuto di grassi e di carboidrati, data ad un modello di topo con alcune patologie MA, porta alla diminuzione della segnalazione dell'insulina nel cervello e a una successiva memoria deteriorata. (Sami Gabbouj, Università della Finlandia orientale).
2. Una variante genetica poco studiata dell'apolipoproteina E, chiamata ApoE2, ha proprietà neuroprotettive dal MA e un metabolismo più robusto del glucosio rispetto all'ApoE4, un fattore di rischio del MA. Esprimere ApoE2 in cellule che esprimono anche ApoE4 riduce i deficit metabolici e aumenta la resistenza del cervello allo sviluppo del MA. (Li Qin Zhao, Università del Kansas).
3. Un difetto nel trasportatore del glucosio nei topi che hanno patologia MA compromette la consegna del glucosio al cervello, lasciandone di più nel sangue. Migliorare la fornitura di glucosio nei pazienti con MA, anche dopo che sono apparse le placche tipiche della malattia, sembra che possa costituire un trattamento efficace. (Steven W. Barger, University of Arkansas for Medical Sciences).
4. Resistenza al glucosio e modelli di sonno anormali sono prevalenti nei topi MA prima della comparsa di altri sintomi della malattia, come ad esempio il declino cognitivo. Questi risultati fanno luce sulla complessa interazione tra i fattori di rischio di MA e la tempistica dei modelli anormali di sonno e il metabolismo del glucosio rispetto ai sintomi di MA. (Shannon L. Macauley, Wake Forest School of Medicine).

Il moderatore della conferenza stampa di presentazione, David Holtzman MD, professore della Washington University e direttore scientifico dell'Hope Center for Neurological Disorders, ha detto:

"Non si sa molto della connessione tra la demenza e il sistema metabolico che alimenta il cervello. Ulteriori ricerche possono aiutarci a capire come manipolare queste funzioni ai fini del trattamento, e per identificare meglio le basi della malattia".

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Riepilogo dei poster che saranno presentati Mercoledì 23 ottobre alla conferenza Neuroscienze 2019 sul tema 'Alzheimer: l'omeostasi energetica'. 

1. Dieta ricca di grassi porta a deterioramento della memoria e a diminuzione della segnalazione insulino-Akt-GSK3P nel cervello di topo transgenico modello di Alzheimer (Sami Gabbouj, sami.gabbouj@uef.fi, Abstract 189.01)

• Un collegamento noto tra MA e diabete di tipo 2 è la compromissone della segnalazione dell'insulina, che colpisce vie molecolari implicate nello sviluppo di MA.
• I ricercatori hanno studiato l'impatto di una tipica dieta occidentale sul percorso dell'insulina in quattro diversi topi-modello che sviluppano patologia MA. I topi esposti a questa dieta hanno mostrato una segnalazione diminuita dell'insulina del cervello, che a sua volta ha provocato alterazioni della memoria e dell'apprendimento.

2. Meccanismo neuroprotettivo mediato dall'ApoE2 attraverso la regolazione della glicolisi (Li Qin Zhao, lzhao@ku.edu, Abstract 651,06)

• La variante genetica E2 dell'apolipoproteina E (ApoE2), è un genotipo neuroprotettivo dal MA. I ricercatori hanno iniziato a studiare la funzione del gene e le sue varianti.
• Essi hanno scoperto che la variante ApoE2 determina un metabolismo più robusto del glucosio rispetto all'ApoE4. Su un topo modello, hanno mostrato che l'esochinasi, un «enzima porta di entrata» che catalizza la scomposizone del glucosio, è significativamente sovra-regolato dall'ApoE2 e sotto-regolato in presenza di ApoE4. L'introduzione di ApoE2 in cellule che esprimono ApoE4 ha ridotto queste carenze metaboliche.
• Questo metabolismo glicolitico supporta funzioni cellulari e metabolismo energetico del cervello, con un impatto sulla salute neurale generale. I dati suggeriscono che queste caratteristiche sono alla base di un meccanismo che può spiegare il ruolo neuroprotettivo dell'ApoE2.

3. La patologia di tipo MA compromette la tolleranza periferica al glucosio rompendo la localizzazione del trasportatore 1 del glucosio e la consegna di glucosio al cervello (Steven W. Barger, BargerStevenW@uams.edu, Abstract 651,09)

• I ricercatori hanno usato un modello di topo che sviluppa patologia MA per identificare un difetto nel sistema di trasportatore 1 del glucosio (GLUT1), lo stesso difetto riscontrato post-mortem in cervelli umani con MA. Si ritiene che una conseguenza dell'accumulo di placche di amiloide-beta nel cervello sia la compromissione della consegna del glucosio ai neuroni nel cervello.
• I dati mostrano che un difetto nella consegna di glucosio ai neuroni lascia glucosio supplementare nel sangue, imitando il diabete. I ricercatori ritengono che rafforzare la consegna di glucosio possa essere un trattamento efficace dopo che l'amiloide-beta è apparsa nel cervello. È possibile che questo sia un meccanismo che spiega perché i livelli di glucosio nel sangue sono elevati nei pazienti di MA. In altre parole, probabilmente non dipendono da una rottura endocrina, ma sono un effetto collaterale del MA.

4. L'invecchiamento e la patologia causano interruzioni del sonno e un metabolismo alterato in topi modello di MA (Shannon L. Macauley, smacaule@wakehealth.edu, Abstract 651,23)

• Disturbi metabolici e del sonno sono collegati al MA. La risposta nei topi che sviluppano patologia MA alla iper-glicemia e all'ipoglicemia indotte era già anomala prima della comparsa di altri sintomi clinici, come declino cognitivo e placche di amiloide-beta. Come risultato, i cambiamenti glicemici hanno influenzato i modelli di sonno. Quindi, la patologia MA  colpisce sia la funzione metabolica che il sonno.
• I ricercatori stanno lavorando per capire l'interazione tra loro e la tempistica dei fattori di rischio in relazione alla malattia, per migliorare diagnosi e trattamento.