Ricerche

La nuova analisi di un programma di vaccinazione in Galles ha scoperto che il vaccino contro l'herpes zoster sembrava ridurre le nuove diagnosi di demenza del 20%, più di qualsiasi altro intervento noto.

Un'insolita politica di sanità pubblica in Galles potrebbe aver prodotto le prove più forti che un vaccino può ridurre il rischio di demenza. In un nuovo studio condotto alla Stanford University di San Francisco, dei ricercatori che analizzavano le cartelle cliniche di anziani gallesi hanno scoperto che coloro che hanno ricevuto il vaccino contro l'herpes zoster avevano il 20% in meno di probabilità di sviluppare la demenza nei successivi 7 anni rispetto a quelli che non hanno ricevuto il vaccino.

I notevoli risultati, pubblicati su Nature, supportano una teoria emergente secondo cui i virus che colpiscono il sistema nervoso possono aumentare il rischio di demenza. Se ulteriormente confermati, i nuovi risultati suggeriscono che un intervento preventivo per la demenza è già a portata di mano.

Infezione per tutta la vita

L'herpes zoster, un'infezione virale che produce un'eruzione cutanea dolorosa, è causata dallo stesso virus che causa la varicella, il varicella-zoster. Dopo che le persone hanno contratto la varicella, di solito durante l'infanzia, il virus rimane dormiente nelle cellule nervose per tutta la vita. Nelle persone più anziane o che hanno un sistema immunitario indebolito, il virus dormiente può riattivarsi e causare l'herpes zoster o fuoco di sant'Antonio.

La demenza colpisce oltre 55 milioni di persone in tutto il mondo, con circa 10 milioni di nuovi casi ogni anno. Decenni di ricerca si sono in gran parte concentrati sull'accumulo di placche e grovigli nel cervello delle persone con morbo di Alzheimer, la forma più comune di demenza. Ma senza svolte nella prevenzione o nel trattamento, alcuni ricercatori stanno esplorando altre strade, incluso il ruolo di alcune infezioni virali.

Precedenti studi basati su cartelle cliniche hanno collegato il vaccino contro l'herpes zoster a tassi di demenza più bassi, ma non potevano calcolare una grande fonte di distorsione: le persone vaccinate tendono anche ad essere più attente alla salute in una miriade di modi difficili da mettere in misura. Comportamenti come dieta ed esercizio fisico, ad esempio, sono noti per influenzare i tassi di demenza, ma non sono inclusi nelle cartelle cliniche.

"Tutti questi studi associativi soffrono del problema di base che le persone che vengono vaccinate hanno comportamenti sanitari diversi rispetto a quelli che non lo fanno", ha affermato Pascal Geldsetzer MD/PhD, assistente professore di medicina e autore senior del nuovo studio. "In generale, sono visti come prove non abbastanza solide per formulare raccomandazioni".

Un esperimento naturale

Ma due anni fa, Geldsetzer ha riconosciuto un "esperimento naturale" fortuito nel lancio del vaccino contro l'herpes zoster in Galles, che sembrava eludere il pregiudizio. Il vaccino usato in quel momento conteneva una forma a vita-attenuata, o indebolita, del virus. Il programma di vaccinazione, iniziato il 1/9/2013, specificava che chiunque avesse 79 anni in quella data era idoneo per il vaccino per un anno. (Le persone di 78 anni sarebbero diventate ammissibili l'anno successivo per un anno e così via). Le persone over-80 quel giorno erano sfortunate, non sarebbero mai diventate idonee per il vaccino.

Queste regole, progettate per razionare l'offerta limitata del vaccino, hanno anche significato che la leggera differenza di età compresa tra i 79 e gli 80 anni ha fatto tutta la differenza in chi aveva accesso al vaccino. Confrontando le persone che avevano compiuto 80 anni prima del 1/9/'13, con persone che avevano compiuto 80 anni, i ricercatori hanno potuto isolare l'effetto di essere ammissibili al vaccino. Le circostanze, ben documentate nelle cartelle cliniche del paese, erano quasi un esperimento controllato randomizzato, possibile senza condurne uno, ha detto Geldsetzer.

I ricercatori hanno esaminato le cartelle cliniche di oltre 280.000 anziani che avevano 71-88 anni e non avevano la demenza all'inizio del programma di vaccinazione. Hanno concentrato la loro analisi su quelli più vicini a entrambi i lati della soglia di ammissibilità, confrontando le persone che hanno compiuto 80 anni nella settimana prima con coloro che hanno compiuto 80 anni nella settimana successiva.

"Sappiamo che se prendi mille persone a caso in una settimana e mille persone a caso nate una settimana dopo, non ci dovrebbe essere nulla di diverso tra loro nella media", ha detto Geldetzer. "Sono simili tra loro a parte questa piccola differenza di età".

La stessa percentuale di entrambi i gruppi avrebbe probabilmente voluto ottenere il vaccino, ma solo la metà, quelli di quasi 80 anni, era autorizzato dalle regole di ammissibilità. "Ciò che rende lo studio così potente è che è essenzialmente come uno studio randomizzato con un gruppo di controllo - quelli un po' troppo vecchi per essere ammissibili per il vaccino - e un gruppo di intervento - quelli abbastanza giovani da essere ammissibili", ha detto Geldsetzer.

Protezione dalla demenza

Nel corso dei successivi 7 anni, i ricercatori hanno confrontato i risultati sanitari delle persone più vicine all'età che erano ammissibili e non ammissibili a ricevere il vaccino. Considerando i tassi di vaccinazione effettivi - circa la metà della popolazione ammissibile ha ricevuto il vaccino, rispetto a quasi nessuna delle persone che non erano ammissibili - hanno dedotto gli effetti della ricezione del vaccino.

Come previsto, il vaccino ha ridotto di circa il 37% i casi di herpes zoster per quel periodo di 7 anni per le persone che hanno ricevuto il vaccino, risultato simile a quello degli studi clinici del vaccino. (L'efficacia del vaccino vita-attenuato cala nel tempo). Per il 2020, 1 anziano su 8 che aveva 86 e 87 anni, aveva ricevuto la diagnosi di demenza. Ma coloro che hanno ricevuto il vaccino contro l'herpes zoster avevano il 20% in meno di probabilità di sviluppare la demenza rispetto ai non vaccinati.

"È stata una scoperta davvero sorprendente", ha detto Geldsetzer. "Questo enorme segnale di protezione era lì, qualsiasi fosse modo di guardare i dati".

Gli scienziati hanno cercato alti e bassi di altre variabili che potrebbero aver influenzato il rischio di demenza, ma hanno scoperto che i due gruppi erano indistinguibili in tutte le caratteristiche. Non c'era alcuna differenza nel livello di istruzione tra le persone ammissibili e non ammissibili, per esempio. Coloro che erano ammissibili non avevano maggiori probabilità di aver avuto altre vaccinazioni o trattamenti preventivi, né avevano meno probabilità di avere la diagnosi di altre condizioni di salute comuni, come diabete, malattie cardiache e cancro.

L'unica differenza era il calo delle diagnosi di demenza. "Per il modo unico in cui è stato implementato il vaccino, è molto meno probabile il pregiudizio nell'analisi di quanto sarebbe di solito il caso", ha detto Geldsetzer. Tuttavia, il suo team ha analizzato i dati in modi alternativi - usando diversi gamme di età o guardando solo a decessi attribuiti alla demenza, ad esempio - ma il legame tra vaccinazione e tassi di demenza più bassi è rimasto. "Il segnale nei nostri dati era così forte, così chiaro e così persistente", ha detto.

Risposta più forte nelle donne

In un'ulteriore scoperta, lo studio ha dimostrato che la protezione contro la demenza era molto più pronunciata nelle donne che negli uomini. Ciò potrebbe essere dovuto alle differenze sessuali nella risposta immunitaria o nel modo in cui si sviluppa la demenza, ha affermato Geldetzer. Le donne in media hanno risposte anticorpali più elevate alla vaccinazione, ad esempio, e l'herpes zoster è più comune nelle donne che negli uomini.

Il fatto che il vaccino protegga dalla demenza ravvivando il sistema immunitario in generale, riducendo specificamente le riattivazioni del virus o da qualche altro meccanismo è ancora sconosciuto. Come pure non  sappiamo se una versione più recente del vaccino, che contiene solo alcune proteine ​​del virus, e che è più efficace nel prevenire l'herpes zoster, possa avere un impatto simile o ancora maggiore sulla demenza.

Geldsetzer spera che i nuovi risultati ispireranno maggiori finanziamenti per questa linea di ricerca. "Investire almeno un sottoinsieme delle nostre risorse per indagare su questi percorsi potrebbe portare a scoperte in termini di trattamento e prevenzione", ha affermato. Negli ultimi due anni, il suo team ha replicato i risultati del Galles nelle cartelle cliniche di altri paesi, come Inghilterra, Australia, Nuova Zelanda e Canada, che avevano avuto un lancio simile del vaccino. "Continuiamo a vedere questo forte segnale protettivo per la demenza un set di dati dopo l'altro", ha detto.

Ma Geldetzer ha messo gli occhi su un grande esperimento controllato randomizzato, che fornirebbe la prova più forte causa-effetto. I partecipanti verrebbero assegnati in modo casuale a ricevere il vaccino vita-attenuato o una iniezione placebo. "Sarebbe un processo molto semplice e pragmatico perché abbiamo un intervento unico che sappiamo essere sicuro", ha detto.

Geldsetzer sta cercando finanziamenti filantropici per l'esperimento poiché il vaccino vita-attenuato non è più prodotto da aziende farmaceutiche. E un tale esperimento potrebbe non richiedere molto per vedere i risultati. Ha indicato un grafico dei dati del Galles che monitoravano i tassi di demenza di coloro che erano ammissibili e non ammissibili al vaccino. Le due curve hanno iniziato a separarsi in circa un anno e mezzo.