Goccioline liquide dense creano circuiti morbidi nelle cellule, con implicazioni per le malattie neurologiche. (Immagine: Liam Holt/NYU)

Un campo emergente è capire come gruppi di molecole si condensano insieme all'interno delle cellule, proprio come le goccioline di olio si riuniscono e si separano dall'acqua in una boccetta di condimento.

Nelle cellule umane, la 'separazione della fase liquida-liquida' avviene perché molecole simili di grandi dimensioni si uniscono in goccioline dense, separate dalle parti più diluite dell'interno delle cellule fluide. La ricerca precedente aveva suggerito che l'evoluzione sfrutta la formazione naturale di questi 'condensati' per organizzare le cellule, fornendo, ad esempio, spazi isolati per costruire macchinari cellulari.

Inoltre, nelle cellule di pazienti con condizioni neurodegenerative, incluso il morbo di Alzheimer (MA), sono quasi sempre presenti nelle goccioline dei gruppi di molecole anomale, condensate, definite anche 'aggrovigliate'. Sebbene nessuno sappia perché si formano tali condensati, una nuova teoria sostiene che le proprietà biofisiche degli interni cellulari cambiano man mano che le persone invecchiano, un cambiamento guidato in parte dall'«affollamento molecolare» che racchiude più molecole negli stessi spazi per influenzare la separazione delle fasi.

I ricercatori paragonano i condensati ai microprocessori, i computer integrati nei circuiti, poiché riconoscono e calcolano le risposte in base alle informazioni in arrivo. Nonostante l'impatto sospetto dei cambiamenti fisici sui processori liquidi, il campo ha avuto difficoltà finora a chiarire i meccanismi che collegano la separazione delle fasi, la formazione dei condensati e il calcolo, in base ai segnali chimici che avvengono su scala molto più piccola, affermano i ricercatori. Questo perché i condensati naturali hanno così tante funzioni che gli esperimenti fanno fatica a delinearli.

Per affrontare questa sfida, i ricercatori della New York University e del Centro Tedesco Malattie Neurodegenerative hanno costruito un sistema artificiale, svelando che la formazione di condensati cambia l'azione a livello molecolare degli enzimi chiamati chinasi, un esempio di calcolo chimico. Le chinasi sono interruttori proteici che influenzano i processi cellulari mediante fosforilazione (si attaccano a una molecola chiamata gruppo di fosfato), per puntare le molecole.

La nuova analisi, pubblicata online il 14 settembre su Molecular Cell, ha scoperto che la formazione di condensati prodotti durante la separazione di fase offriva regioni più 'appiccicose' in cui delle chinasi importanti dal punto di vista medico e i loro obiettivi potevano interagire e innescare segnali di fosforilazione.

"I risultati del nostro studio mostrano che cambiamenti fisici, come l'affollamento, possono guidare la formazione di condensati che sono convertiti in segnali biochimici, come se i condensati fossero computer molli", afferma l'autore senior dello studio Liam J. Holt PhD, membro dell'Institute for Systems Genetics della NYU.

Tra le chinasi che lo studio ha visto come più attive in un ambiente affollato e condensato c'era la 'chinasi 2 ciclina-dipendente' (CDK1), nota per fosforilare la proteina tau che lega i microtubuli. I condensati aggrovigliati di tau si trovano spesso nelle cellule cerebrali dei pazienti con MA.

"I nostri esperimenti suggeriscono che la formazione di più condensati di tau guida l'aumento di fosforilazione di tau", aggiunge il dott. Holt, che è anche professore associato nel dipartimento di biochimica e farmacologia molecolare. "Se questi meccanismi portano a una maggiore morte delle cellule cerebrali, e se invertirli può essere un nuovo approccio terapeutico, sono domande importanti per il prossimo lavoro".

In particolare, lo studio ha scoperto che quando la tau e la CDK1 si condensavano in goccioline dense, c'era un'accelerazione tre volte maggiore di fosforilazione in un gruppo di siti sulla tau (epitope AT8) legati al MA.

Produrre un biosensore

Nel cercare di progettare le versioni utili di questi computer, il team di ricerca ha testato diversi condensati artificiali, sintetizzando diverse molecole di impalcatura per vedere cosa spingeva di più le chinasi campionate (MAPK3, Fus3 e CDK1) insieme ai loro obiettivi ad aumentare la segnalazione.

I condensati si formano mentre le molecole di impalcature si mescolano all'interno delle goccioline. Il team ha scoperto che nel loro modello, la raccolta di grandi biomolecole in goccioline all'interno di organismi viventi a cellula singola, chiamati lieviti, ha prodotto reazioni di fosforilazione centinaia di volte più veloci.

Lo studio ha anche scoperto che la formazione di condensati consente alle chinasi incluse di fosforilare più tipi di molecole e senza la presenza delle forme molecolari richieste di solito. Ciò suggerisce che i condensati nelle cellule affollate creano tipi alterati di calcolo, alcuni potenzialmente legati alla malattia, affermano gli autori.

Nel proseguo, il team di ricerca intende basarsi su uno studio precedente del laboratorio del dott. Holt, che ha scoperto che un complesso proteico chiamato mTORC1 controlla l'affollamento molecolare determinando il numero di ribosomi, i 'macchinari' che costruiscono altre grandi proteine ​​nelle cellule. Il team prevede di studiare se i composti noti per inibire l'mTORC1 possono ridurre l'affollamento e la fosforilazione della tau.

Infine, il team spera che le sue scoperte facciano avanzare la progettazione di altri computer cellulari che reagiscono a forze fisiche. Ciò potrebbe includere l'introduzione nelle cellule immunitarie di processori progettati che, per attaccare le cellule tumorali, si attivano cercando di infilarsi nel tessuto reso denso dai tumori in crescita.

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