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Farmaco potenziale di Alzheimer impedisce la formazione di coaguli anomali nel cervello
Tessuto cerebrale migliorato: il trattamento con il composto RU-505 ha migliorato l'infiammazione cronica e dannosa (rosso) nel cervello dei topi con Alzheimer (in alto), rispetto ai topi di Alzheimer senza trattamento (in basso). (Fonte: The Rockefeller University)Senza un rifornimento costante di sangue, i neuroni non possono funzionare. Ecco perché tra degli accusati dell'Alzheimer ci sono i coaguli persistenti di sangue che spesso si formano nel cervello dei malati di Alzheimer, contribuendo alla perdita di memoria, alla confusione e al declino cognitivo tipici della condizione.
Nuovi esperimenti nel laboratorio di Neurobiologia e Genetica di Sidney Strickland alla Rockefeller University hanno identificato un composto che potrebbe arrestare la progressione dell'Alzheimer, interferendo con il ruolo che ha l'amiloide-β (una piccola proteina che forma le placche nel cervello di Alzheimer) nella formazione dei coaguli di sangue. Questo lavoro è evidenziato nel numero di luglio di Nature Reviews Drug Discovery.
Per più di dieci anni, i farmaci potenziali per l'Alzheimer hanno puntato l'amiloide-β, ma gli studi clinici sono falliti o non sono riusciti a rallentare la progressione della malattia o hanno causato degli effetti collaterali gravi.
Però puntando la capacità della proteina di legarsi ad un agente di coagulazione del sangue, il lavoro del laboratorio di Strickland offre una nuova strategia promettente, secondo le informazioni pubblicate nell'edizione del 1 luglio.
Questo ultimo studio si basa sul precedente lavoro del laboratorio di Strickland che dimostrava che l'amiloide-β può interagire con il fibrinogeno, l'agente di coagulazione, formando grumi difficili da sciogliere, che alterano il flusso di sangue, causano infiammazione e soffocano i neuroni.
"I nostri esperimenti in provetta e nei modelli di topo di Alzheimer hanno dimostrato che il composto RU-505 contribuisce a ripristinare la coagulazione e il flusso sanguigno cerebrale normale. Ma il grande risultato è venuto dai test comportamentali, in cui i topi del Alzheimer trattati con l'RU-505 esibivano ricordi migliori rispetto ai loro coetanei non trattati", dice Strickland. "Questi risultati indicano che abbiamo trovato una nuova strategia con cui trattare l'Alzheimer".
L'RU-505 è emerso da un pacchetto di 93.716 candidati selezionati dalle librerie di composti, scrivono i ricercatori nel numero di giugno di Journal of Experimental Medicine. Hyung Jin Ahn, associato di ricerca del laboratorio, ha esaminato questi candidati con un obiettivo preciso in mente: trovare quello che interferisce con l'interazione tra fibrinogeno e amiloide-β.
In una serie di test, iniziata con un massiccio sforzo di screening automatizzato all'«High Throughput Resource Center» della Rockefeller, Ahn e colleghi hanno ridotto i 93.000 concorrenti a cinque. Poi, esperimenti in provetta hanno ridotto l'elenco a uno solo: l'RU-505, un piccolo composto sintetico. Poiché l'RU-505 si lega all'amiloide-β e impedisce solo l'anomala formazione di coaguli di sangue, esso non interferisce con la coagulazione normale. È anche in grado di passare attraverso la barriera emato-encefalica.
"Abbiamo testato l'RU-505 in modelli di topo di Alzheimer che sovra-esprimono amiloide-β, e che hanno un esordio relativamente precoce della malattia. Poiché l'Alzheimer è una malattia progressiva di lungo termine, questi trattamenti sono durati tre mesi", dice Ahn. "In seguito, abbiamo trovato prove di miglioramento sia a livello cellulare che comportamentale".
Il cervello dei topi trattati aveva meno infiammazione cronica e nociva associata alla malattia, e il flusso di sangue nel cervello era più vicino a quello normale dei topi di Alzheimer non trattati. I topi trattati con RU-505 sono andati anche meglio quando sono stati messi in un labirinto. I topi naturalmente vogliono sfuggire al labirinto, e sono addestrati per riconoscere i segnali visivi e trovare l'uscita in fretta. Anche dopo l'allenamento, i topi di Alzheimer hanno difficoltà a uscire dal labirinto. Dopo che questi topi sono stati trattati con RU-505, l'hanno fatto molto meglio.
"Anche se il comportamento e il cervello dei topi di Alzheimer non sono stati recuperati completamente, il trattamento di tre mesi con l'RU-505 previene gran parte del declino associato alla malattia", dice Strickland.
I ricercatori hanno iniziato i prossimi passi verso lo sviluppo di un trattamento umano. Il perfezionamento del composto è supportato dal «Robertson Therapeutic Development Fund» e dal «Tri-Institutional Therapeutic Discovery Institute». Come parte dell'obiettivo di contribuire a colmare le lacune critiche nella scoperta di nuovi farmaci, queste iniziative supportano le prime fasi di sviluppo dei farmaci, come per l'RU-505.
"A dosi molto elevate, l'RU-505 è tossico per i topi e anche a dosi più basse ha causato qualche infiammazione sul sito di iniezione, quindi speriamo di trovare il modo di ridurre questa tossicità, ma anche di aumentare l'efficacia dell'RU-505 così che piccole dosi possano ottenere risultati simili", dice Ahn.
Fonte: Rockefeller University (> English text) - Traduzione di Franco Pellizzari.
Riferimenti: H. J. Ahn, J. F. Glickman, K. L. Poon, D. Zamolodchikov, O. C. Jno-Charles, E. H. Norris, S. Strickland. A novel A -fibrinogen interaction inhibitor rescues altered thrombosis and cognitive decline in Alzheimer's disease mice. Journal of Experimental Medicine, 2014; 211 (6): 1049 DOI: 10.1084/jem.20131751
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