Ricerche

(A) Modello multicompartimento di scambio amiloide-beta e citotossicità che risolve due paradossi: alta probabilità di diagnosi di MA in pazienti con molti depositi di amiloide non tossica (segnale PET) e bassa concentrazione di amiloide-beta solubile tossica nel liquido cerebrospinale (CSF-Aβ42). (B) Mappa di calore con sovrapposta la distribuzione dei dati clinici: cerchi gialli sono pazienti con MA, cerchi verdi pazienti con cognizione normale. Fonte: Dmitry V. Zaretsky e Bentham Science Publishers

Nonostante colpisca milioni di persone in tutto il mondo, il morbo di Alzheimer (MA) manca da sempre di trattamenti efficaci a causa di una comprensione fondamentalmente inadeguata della sua eziologia e patogenesi.

I progressi sono stati finora ostacolati dall'assenza di una teoria integrativa che colleghi le origini molecolari del MA con i disturbi a livello di cellule e di organelli, con i cambiamenti nei biomarcatori rilevanti e con la prevalenza a livello di popolazione.

Anche se la maggior parte dei ricercatori spera solo che emerga presto una teoria integrativa del MA, gli scienziati della società di biotecnologie Zarbio e della Georgia State University hanno scoperto dati sufficienti per formulare un quadro per tale teoria.

I livelli molecolari e cellulari di questo quadro sono stati inizialmente riassunti come Amyloid Degradation Toxicity Hypothesis (ipotesi di tossicità da degradazione dell'amiloide) che, divergendo dalle precedenti teorie incentrate sull'amiloide, postula che il peptide amiloide-beta (Aβ) entri nelle cellule attraverso l'endocitosi e venga trasportato nei lisosomi per essere degradato.

Tuttavia, invece di una degradazione completa, alcuni frammenti di Aβ formano pori nelle membrane lisosomiali, portando alla morte cellulare quando le proteasi lisosomiali fuoriescono nel citoplasma. L'ipotesi tossicità da degradazione dell'amiloide è stata recentemente spiegata con uno articolo scritto da Yaroslav Molkov (della GSU), Maria Zaretskaia e Dmitry Zaretsky (della Zarbio), pubblicato su Current Alzheimer Research.

Uno dei paradossi centrali nella ricerca di MA è la forte correlazione tra diagnosi di MA e l'alta densità dei depositi di amiloide non tossica (placche senili) nel cervello. La densità può essere misurata dalla tomografia a emissione di positroni (PET) ed è un biomarcatore consolidato di MA. Il secondo paradosso coinvolge concentrazioni più basse di Aβ42 solubile tossica nel liquido cerebrospinale (CSF-Aβ42, un altro biomarcatore di MA) nei pazienti con MA. Qualsiasi ipotesi praticabile deve spiegare questi fenomeni e il manoscritto lo fa.

Secondo l'ipotesi tossicità da degradazione dell'amiloide, la citotossicità dipende dall'assorbimento cellulare di Aβ solubile piuttosto che dalla presenza di aggregati amiloidi. L'accumulo di danno cellulare definisce la probabilità di una diagnosi di MA. Inoltre, gli autori sostengono che la formazione di semi extracellulari spontanei è improbabile a causa della bassa concentrazione di Aβ.

Al contrario, l'Aβ endocitosato è concentrato e immagazzinato per via intra-lisosomica, dove forma semi di aggregazione. I semi di aggregazione non possono essere digeriti e, quando esocitosati, crescono formando placche senili. Pertanto, per diventare aggregata, l'Aβ deve essere prima assorbita dalle cellule cerebrali. La dipendenza sia della tossicità Aβ che dell'aggregazione nello stesso processo - assorbimento cellulare di Aβ - risolve entrambi i paradossi.

Per testare la validità delle loro conclusioni, i ricercatori hanno usato il database dell'Alzheimer's Disease Neuroimaging Initiative (ADNI), il set di dati più completo sui biomarcatori amiloidi. Il modello che formalizza il concetto descritto ha riprodotto i dati clinici a un livello di confidenza del 95%, fornendo un forte supporto all'ipotesi tossicità da degradazione amiloide. In particolare, i limiti naturali dei tassi di assorbimento amiloide cellulare spiegano la distribuzione caratteristica di due biomarcatori amiloidi nella popolazione.

Dmitry Zaretsky, il fondatore di Zarbio, afferma:

“Per quanto ne sappiamo, è la prima spiegazione meccanicistica del perché i biomarcatori amiloidi sono informativi nella diagnostica del MA, anche se sono correlati indirettamente alla patofisiologia della malattia.

"È importante sottolineare che l'ipotesi tossicità da degradazione dell'amiloide non solo risolve paradossi di lunga data, ma fornisce anche un quadro completo che ci consente di proporre nuovi biomarcatori rilevanti per la patofisiologia per diagnosticare o persino prevedere il MA.

Il nostro prossimo obiettivo è usare il quadro proposto per identificare obiettivi farmacologici scientificamente rilevanti per la patofisiologia del MA".

I risultati rivoluzionari della Zarbio e della Georgia State University sono un passo avanti promettente nella comprensione del MA e potrebbero aprire la strada a trattamenti più efficaci e misure preventive per questa malattia debilitante.