Ricerche

Piccole differenze nel comportamento delle proteine dei topi, che li rendono particolarmente resistenti ad una famiglia di condizioni che comprendono l'Alzheimer, il Parkinson e il morbo di Creutzfeldt-Jakob, potrebbero fornire indizi per i trattamenti nell'uomo.

Le malattie amiloidi sono spesso incurabili perché i progettisti di farmaci non possono identificare gli eventi che le inducono a partire.

La prof.ssa Sheena Radford, professore di Biofisica all'Astbury Centre dell'Università di Leeds, ha dichiarato: "Le malattie amiloidi sono associate all'accumulo di placche fibrose provenienti da lunghe stringhe di proteine misfolding [= che si ripiegano male], ma non è chiaro cosa dà il via al processo. Ciò significa che non può funzionare il normale approccio di progettare un farmaco per distruggere o disattivare le specie che avviano il processo patologico. Dobbiamo prendere una strada completamente diversa: invece di puntare alla causa della malattia, dobbiamo interrompere il processo di formazione della placca".

Lo studio guidato dal gruppo dell'Università di Leeds, e pubblicato il 25 giugno sulla rivista Molecular Cell, ha esaminato dei topi per trovare una via d'uscita. "Sapevamo già che i topi non erano inclini alla formazione di alcune di queste placche. Questo studio ha osservato, per la prima volta, la loro formazione mentre avveniva e ha visto le differenze tra le proteine dei topi e le equivalenti umane quasi identiche", ha detto la prof.ssa Radford. "Abbiamo mescolato proteine di topi e ​​umane e abbiamo trovato che la proteina dei topi ferma realmente la formazione delle fibrille della proteina umana che formano la placca".

La ricerca è stata condotta completamente in provetta usando proteine «microglobulina beta-2» umane e di topi prodotte in laboratorio. Le placche costituite da microglobulina beta-2 sono associate all'«Amiloidosi Correlata a Dialisi» (DRA). Invece di essere una condizione neurodegenerativa come l'Alzheimer o il Parkinson, la DRA colpisce principalmente le articolazioni delle persone in dialisi renale. Il gruppo ha osservato le differenze nella formazione delle fibrille che formano la placca in campioni contenenti solo proteine di topi, in campioni solo con la proteina umana e in campioni contenenti una miscela delle due.

Il primo ricercatore, il Dott. Theodoros Karamanos, ha detto: "Queste due versioni delle proteine sono quasi esattamente identiche, con lievissime differenze nella struttura, ma i risultati sono completamente diversi. Se metto una proteina incline al misfolding nel campione umano, vedo la formazione di fibrille in due giorni nelle condizioni giuste. Se faccio la stessa cosa nel campione di topo, posso lasciarla per settimane e non si formano fibrille". "La cosa interessante è che se si mischiano le proteine, con una sola proteina del topo per ogni cinque proteine umane, si vede una perturbazione significativa della formazione di fibrille".

Lo studio ha utilizzato la spettroscopia di risonanza magnetica nucleare per esaminare a livello molecolare le interazioni delle diverse proteine e le piccole differenze rilevate nelle proprietà fisiche e chimiche delle superfici, che sono state determinanti nel formare, o meno, le placche.

I risultati hanno mostrato che la proteina del topo si lega alla proteina umana più strettamente di quanto una proteina umana si lega alla sua forma misfolded [mal ripiegata]. È interessante notare che delle sottili differenze nelle forze che guidano la legatura (ovvero l'equilibrio delle interazioni idrofobiche e di carica-carica) nell'interfaccia di legatura governano il risultato dell'assemblaggio.

Il Dott. Karamanos ha detto: "Non possiamo semplicemente caricare una siringa e iniettare la proteina del topo nei pazienti. Ma se conosciamo le proprietà dell'interfaccia tra le due proteine che sono responsabili dell'effetto di inibizione, possiamo chiedere ai chimici di progettare dei farmaci a piccole molecole che mimano ciò che fa la proteina del topo alla proteina umana. Questo può essere un elemento chiave per capire come fermare il processo di formazione della placca".

Il progetto ha ricevuto un finanziamento dal Wellcome Trust e il Settimo Programma Quadro del Consiglio Europeo della Ricerca.

Fonte:  University of Leeds  (> English text) - Traduzione di Franco Pellizzari.

Riferimenti:  Theodoros K. Karamanos, Arnout P. Kalverda, Gary S. Thompson, Sheena E. Radford. Visualization of Transient Protein-Protein Interactions that Promote or Inhibit Amyloid Assembly. Molecular Cell, 2014; DOI: 10.1016/j.molcel.2014.05.026

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