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Ricerche

Ricerca conclude che l'Alzheimer è legato all'iperattività del cervello

Ricerca conclude che l'Alzheimer è legato all'iperattività del cervelloI pazienti di Alzheimer hanno un rischio elevato di crisi epilettiche. Anche se la proteina amiloide-beta, implicata nello sviluppo e nella progressione del morbo, sembra la causa più probabile di questa iperattività neuronale, non era ancora stato spiegato come e perché avvenga questa elevata attività, almeno fino ad ora.


Un nuovo studio condotto da ricercatori dell'Università di Tel Aviv (TAU), pubblicato in Cell Reports, individua il meccanismo molecolare esatto che potrebbe scatenare un aumento dell'attività neuronale nei pazienti di Alzheimer, che danneggia in seguito le funzioni della memoria e dell'apprendimento .


Il team di ricerca, guidato dal dottor Inna Slutsky della Facoltà Sackler di Medicina e della Sagol School of Neuroscience alla TAU, ha scoperto che la proteina precursore dell'amiloide (APP), oltre al suo ruolo ben noto nella produzione di amiloide-beta, costituisce anche il recettore per l'amiloide-beta. Secondo lo studio, il legame dell'amiloide-beta alle coppie di molecole APP innesca una cascata di segnalazione che provoca l'innalzamento dell'attività neuronale.


Nei pazienti con decadimento cognitivo lieve e nelle fasi iniziali dell' Alzheimer è stata osservata un'attività elevata nell'ippocampo, l'area del cervello che controlla l'apprendimento e la memoria. Neuroni iperattivi dell'ippocampo, evento che precede la formazione di placche amiloidi, sono stati osservati anche in modelli di topo con l' Alzheimer ad esordio precoce. "Questi risultati sono davvero entusiasmanti", ha detto la Dott.ssa Slutsky. "Il nostro lavoro suggerisce che le molecole APP, come molti altri recettori della superficie cellulare noti , possono modulare il trasferimento di informazioni tra i neuroni".


Con la comprensione di questo meccanismo, il potenziale per ripristinare la memoria e proteggere il cervello è notevolmente aumentato.

 

Sviluppate ricerche precedenti

Il progetto di ricerca è stato lanciato cinque anni fa, dopo la scoperta del ruolo fisiologico svolto dall'amiloide-beta, conosciuto in precedenza come una molecola esclusivamente tossica dai ricercatori. Il gruppo ha trovato che l'amiloide-beta è essenziale per il normale trasferimento quotidiano di informazioni attraverso le reti di cellule nervose. Se il livello di amiloide-beta è anche solo leggermente maggiore, esso provoca un'iperattività neuronale e compromette notevolmente l'efficacia del trasferimento di informazioni tra i neuroni.


Nel cercare la causa dell'iperattività neuronale, Hilla Fogel (studente di dottorato alla TAU) e Samuel Frere (borsista postdottorato) hanno scoperto che, mentre i neuroni "normali" inalterati diventano iperattivi a seguito di un aumento della concentrazione di amiloide-beta, i neuroni privi di APP non rispondono all'amiloide-beta . "Questo risultato è stato il punto di partenza di un lungo viaggio verso la decodifica del meccanismo di iperattività mediata dall'APP", ha detto la Dott.ssa Slutsky.


I ricercatori, in collaborazione con il Prof. Joel Hirsch della Facoltà di Scienze della Vita della TAU, del Prof. Dominic Walsh dell'Università di Harvard, e del Prof. Ehud Isacoff della University of California di Berkeley, hanno sfruttato una combinazione di avanguardia tra scansione ottica ad alta risoluzione, metodi biofisici e biologia molecolare, per esaminare la segnalazione dipendente dall'APP in colture neuronali, fettine di cervello, e modelli di topo.


Con tecniche biofisiche altamente sensibili, basate sul «trasferimento di energia per risonanza di fluorescenza» (FRET) tra proteine fluorescenti molto prossime, essi hanno scoperto che l'APP esiste come dimero nei contatti presinaptici, e che il legame dell'amiloide-beta innesca un cambiamento nelle interazioni APP-APP, portando ad un aumento del flusso di calcio e ad un maggiore rilascio di glutammato; in altre parole, all'iperattività nel cervello.

 

Un nuovo approccio per proteggere il cervello

"Abbiamo identificato i protagonisti molecolari nell'iperattività", ha detto la Dott.ssa Slutsky. "Oshik Segev, borsista postdottorato della TAU, sta ora lavorando per identificare il punto esatto in cui l'amiloide-beta si lega all'APP e come si modifica la struttura della molecola APP. Se potessimo modificare la struttura dell'APP e progettare molecole che interferiscono con il legame tra amiloide-beta e APP, allora potremmo interrompere il processo che porta all'iperattività dell'ippocampo. Ciò potrebbe aiutare a ripristinare la memoria e proteggere il cervello".


Studi precedenti del laboratorio del Prof. Lennart Mucke avevano suggerito con forza che la riduzione del livello di espressione di "tau" (proteina associata ai microtubuli, altro protagonista nella patogenesi di Alzheimer) salva dal deficit sinaptico e diminuisce l'attività cerebrale anomala nei modelli animali.


"Sarà fondamentale comprendere l'anello mancante tra l'APP e le vie di segnalazione mediate dalla tau che portano all'iperattività dei circuiti dell'ippocampo. Se riusciremo a trovare un modo per interrompere il ciclo di segnalazione positiva tra amiloide-beta e attività neuronale, potremo fermare il declino cognitivo e impedire la conversione ad Alzheimer", ha detto la Dott.ssa Slutsky.


Lo studio è stato finanziato dal Consiglio europeo della ricerca, dalla Israel Science Foundation, e dall'Alzheimer's Association.

 

 

 

 

 


FonteAmerican Friends of Tel Aviv University  (> English text) - Traduzione di Franco Pellizzari.

Riferimenti:  Hilla Fogel, Samuel Frere, Oshik Segev, Shashank Bharill, Ilana Shapira, Neta Gazit, Tiernan O’Malley, Edden Slomowitz, Yevgeny Berdichevsky, Dominic M. Walsh, Ehud Y. Isacoff, Joel A. Hirsch, Inna Slutsky. APP Homodimers Transduce an Amyloid-β-Mediated Increase in Release Probability at Excitatory Synapses. Cell Reports, 2014; 7 (5): 1560 DOI: 10.1016/j.celrep.2014.04.024

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