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Districare la tau: ricercatori trovano 'obiettivo maneggiabile' per curare l'Alzheimer

artistic tau tangle green in neuronGrovigli di proteina tau (verde) in un neurone di Alzheimer (Debra Esterhuizen via Wellcome Images)

L'accumulo di placche di amiloide beta (Aβ) e grovigli di una proteina chiamata tau nel cervello sono le caratteristiche del morbo di Alzheimer (MA).


Molti sforzi si sono concentrati sul primo processo, con molti tentativi fatti per prevenire, rallentare o persino invertire la presenza di Aβ, e quindi migliorare lo sviluppo del MA. Ad oggi, i risultati sono stati misti.


In un nuovo documento, pubblicato online su Cell Stem Cell il 24 gennaio 2019, i ricercatori della University of California di San Diego, in collaborazione con colleghi di San Diego e dei Paesi Bassi, si sono concentrati su un obiettivo terapeutico alternativo: la tau.


Usando neuroni indotti da 'cellule staminali pluripotenti' (iPSC, induced pluripotent stem cell-derived) ottenuti da pazienti affetti da MA, i ricercatori riferiscono che gli esteri di colesterolo (EC) - il prodotto di stoccaggio del colesterolo in eccesso nelle cellule - agiscono come regolatori della tau. È importante sottolineare che cercando tra oltre 1.600 farmaci approvati dalla Food and Drug Administration hanno scoperto che basse dosi del farmaco anti-HIV efavirenz riducono gli EC attivando l'enzima neuronale 'CYP46A1', e riducono così la tau nei neuroni del paziente di MA.


Le iPSC derivano da cellule della pelle che sono state riprogrammate in uno stato pluripotente simile all'embrione, quindi indotte a svilupparsi in un tipo specifico di cellula, in questo caso neuroni.


"I nostri risultati rivelano che gli EC hanno effetti sulla tau, il che significa più opzioni e nuove possibilità di intervento terapeutico", ha detto l'autore senior Lawrence S.B. Goldstein PhD, Distinguished Professor del Dipartimento di Medicina Cellulare e Molecolare e direttore scientifico del Sanford Consortium for Regenerative Medicine. "L'identificazione dell'asse CYP46A1-EC-tau significa che abbiamo un obiettivo maneggiabile e un potenziale percorso terapeutico all'inizio del MA".


La causa o le cause del MA non sono completamente note o chiare, comprendendo genetica e fattori ambientali. Ci sono alcune prove che una predisposizione al MA possa derivare dal metabolismo alterato del colesterolo, uno dei costituenti principali del cervello umano. Sebbene il cervello rappresenti solo il 2% del peso totale del corpo dell'uomo, contiene il 20% del colesterolo del corpo. E' una componente importante della struttura e della funzione della cellula.


Quando viene alterato il metabolismo sano del colesterolo nel cervello, ci sono delle conseguenze, compreso l'accumulo di EC, che regolano la tau. Accumulo e aggregazione della tau sono fortemente associati allo sviluppo del MA. Nelle cellule cerebrali sane, la proteina tau aiuta a formare i microtubuli, le autostrade molecolari necessarie per trasportare i nutrienti. Nel cervello di MA, la proteina tau forma aggregati anormali chiamati grovigli neurofibrillari, causando il malfunzionamento e la morte dei neuroni.


I ricercatori hanno anche confermato precedenti rapporti che, abbassando gli EC, si impedisce la formazione di amiloide. La proteina precursore dell'amiloide o APP è prodotta ad alti livelli nel cervello, che la usa per varie funzioni neuronali. Le placche Aβ contengono grandi quantità di frammenti anormali di APP. In un cervello sano, questi frammenti sono scomposti ed eliminati. Nel cervello di MA, si accumulano in placche insolubili che si ritiene contribuiscano al malfunzionamento e alla morte dei neuroni.


Prevenire o eliminare l'accumulo di placche Aβ, in particolare nelle prime fasi dello sviluppo di MA, è stato per lungo tempo al centro di massicci sforzi scientifici e di numerosi test farmaceutici, ma questi sforzi non hanno ancora portato a terapie efficaci e approvate per il MA. Attualmente, le uniche terapie approvate per il MA controllano i sintomi comportamentali, ma non rallentano o ritardano la progressione della malattia. Non esiste ancora una cura.


Nella nuova ricerca, Goldstein, con la co-autrice Vanessa Langness, dottoranda del suo laboratorio, e Rik van der Kant PhD, scienziato senior dell'Università Vrije di Amsterdam e ex collega postdottorato nel laboratorio di Goldstein, ha usato neuroni derivati da iPSC ​​di pazienti con MA, per creare modelli cellulari della malattia, sia di tipo familiare che sporadico.


Hanno scoperto che le EC sono a monte sia dell'Aβ che della tau, fornendo così un bersaglio che potrebbe prevenire l'accumulo anomalo di entrambe le proteine ​​contemporaneamente.

Hanno inoltre scoperto che le EC stimolano l'accumulo di Tau anche in assenza di Aβ, indicando che la semplice rimozione di Aβ dal cervello - l'obiettivo di molti sforzi di sviluppo di farmaci anti MA - non sarebbe sufficiente per fermare la malattia.


Il lavoro precedente di più ricercatori di MA aveva suggerito che i farmaci che abbassano il colesterolo, come le statine, possono ridurre l'incidenza di MA, anche se i meccanismi sottostanti rimangono una questione di dibattito.


Gli autori notano che i loro dati indicano che le statine potrebbero dover essere ulteriormente raffinate per usarle come candidato farmaco, perché concentrazioni terapeuticamente rilevanti di alcune statine nel cervello possono generare effetti non voluti.


Hanno detto anche che ulteriori studi su statine ed efavirenz saranno cruciali per capire se offrono approcci utili al trattamento per MA.

 

 

 


Fonte: Scott LaFee in UC San Diego (> English text) - Traduzione di Franco Pellizzari.

Riferimenti: Rik van der Kant, Vanessa F. Langness, Cheryl M. Herrera, Daniel A. Williams, Lauren K. Fong, Yves Leestemaker, Evelyne Steenvoorden, Kevin D. Rynearson, Jos F. Brouwers, J. Bernd Helms, Huib Ovaa, Martin Giera, Steven L. Wagner, Anne G. Bang, Lawrence S.B. Goldstein. Cholesterol Metabolism Is a Druggable Axis that Independently Regulates Tau and Amyloid-β in iPSC-Derived Alzheimer’s Disease Neurons. Cell Stem Cell, 24 Jan 2019, DOI: 10.1016/j.stem.2018.12.013

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