I mitocondri, da tempo conosciuti come «centrali elettriche cellulari» per la loro capacità di generare la fonte cruciale di energia adenosina trifosfato (ATP), sono essenziali per avere funzioni cellulari appropriate.

Dei difetti mitocondriali sono spesso osservati in varie malattie, compreso il cancro, l'Alzheimer e il Parkinson, e sono la caratteristica di una serie di disturbi genetici mitocondriali, le cui manifestazioni variano dalla debolezza muscolare ai guasti agli organi. Nonostante una relativamente forte comprensione della patologia di tali disturbi mitocondriali genetici, gli sforzi per curarli sono stati in gran parte inefficaci.

Ma ora, il dottorando Walter Chen e il ricercatore post-dottorato Kivanc Birsoy, entrambi del laboratorio di David Sabatini nel Whitehead Institute, hanno svelato come recuperare le cellule che soffrono di disfunzione mitocondriale, una scoperta che potrebbe portare a nuove terapie per questa condizione.

Per trovare le mutazioni genetiche che potrebbero salvare le cellule, Chen e Birsoy hanno imitato la disfunzione mitocondriale in un sistema genetico aploide sviluppato da Thijn Brummelkamp, ex laureato del Whitehead. Dopo aver soppresso la funzione mitocondriale usando il farmaco antimicina, Chen e Birsoy hanno visto che le cellule con mutazioni che disattivano il gene ATPIF1 sono risultate protette dalla perdita della funzione mitocondriale.

L'ATPIF1 fa parte di un sistema di recupero per salvare le cellule che muoiono di fame. Quando le cellule sono private di ossigeno e zuccheri, si accende un complesso mitocondriale che di solito produce ATP (chiamato sintasi ATP) per consumarle, uno stato che può essere dannoso per una cella che sta già morendo di fame. L' ATPIF1 interagisce con il sintasi ATP per spegnerlo ed evitare che consumi la scarsa fornitura di ATP del mitocondrio, ma, nel fare questo, peggiora anche il potenziale della membrana del mitocondrio.

"In queste malattie da disfunzione mitocondriale, in un certo senso, c'è una falsa situazione di fame per la cellula; ci sono molte sostanze nutritive, ma poiché c'è un blocco nel funzionamento normale del mitocondri, questi si comportano come se non ci fosse abbastanza ossigeno", spiega Chen, che con Birsoy, ha scritto un articolo nella rivista Cell Reports che descrive questo lavoro. "Quindi, in queste situazioni, non va bene attivare l'ATPIF1, perché ci sono ancora molti nutrienti intorno che forniscono ATP. Al contrario bloccare l'ATPIF1 è terapeutico perché permette di mantenere il potenziale della membrana".

Le cellule epatiche sono spesso danneggiate nei pazienti con malattia mitocondriale grave, e quindi Chen e Birsoy hanno testato gli effetti della disfunzione mitocondriale nelle cellule del fegato dei topi di controllo e topi con ATPIF1 eliminato geneticamente. Anche in questo caso, le cellule del fegato con funzione ATPIF1 soppressa hanno trattato meglio la disfunzione mitocondriale rispetto alle cellule di fegato con attività ATPIF1 normale. "E' molto semplice: se ci si sbarazza dell'ATPIF1, si sopravvive con una disfunzione mitocondriale", dice Birsoy. "Da quello che si è visto finora, non ci sono effetti collaterali dal blocco dell'ATPIF1 nei topi".

Per Chen e Birsoy, il prossimo passo in questa linea di ricerca è verificare gli effetti della soppressione dell'ATPIF1 in modelli di topo con disfunzione mitocondriale. Poi si cercherà di identificare le terapie che bloccano efficacemente la funzione dell'ATPIF1. Il loro lavoro è stato supportato dal National Institutes of Health, dal David H. Koch Institute for Integrative Cancer Research, dal Alexander and Margaret Stewart Trust Fund, dal National Institute of Aging, dal Jane Coffin Childs Memorial Fund, dalla Leukemia and Lymphoma Society, e dalla Damon Runyon Cancer Research Foundation.

Fonte: Nicole Giese Rura in Whitehead Institute for Biomedical Research  (> English text) - Traduzione di Franco Pellizzari.

Riferimenti:  Walter W. Chen, Kıvanç Birsoy, Maria M. Mihaylova, Harriet Snitkin, Iwona Stasinski, Burcu Yucel, Erol C. Bayraktar, Jan E. Carette, Clary B. Clish, Thijn R. Brummelkamp, David D. Sabatini, David M. Sabatini. Inhibition of ATPIF1 Ameliorates Severe Mitochondrial Respiratory Chain Dysfunction in Mammalian Cells. Cell Reports, March 2014 DOI: 10.1016/j.celrep.2014.02.046

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