Ricerche

Una parte importante del sistema immunitario del cervello, le cellule chiamate microglia, estendono e ritraggono costantemente i 'rami' dal loro corpo cellulare per monitorare il loro ambiente. Pensiamo a un polpo, che non muove il suo corpo, ma estende i suoi tentacoli in ogni direzione. Ecco come funzionano le microglia. Nell'arco di un'ora, ogni cellula copre l'intero spazio tridimensionale che la circonda. E quindi inizia tutto da capo.

Questa sorveglianza continua e rapida è una caratteristica unica, propria delle cellule microgliali nel cervello. Avviene nel cervello per tutto il tempo, senza la presenza di malattia, e che siamo svegli o addormentati. Le microglia possono anche dirigere rapidamente i loro rami verso un sito di lesioni nel cervello. La teoria prevalente finora era che le microglia eseguono questa sorveglianza per rilevare l'invasione di un agente infettivo o per percepire il trauma.

"Questo non ha mai avuto senso per me", dice Katerina Akassoglou PhD, ricercatrice senior dei Gladstone Institutes. "Perché una cellula dovrebbe usare così tanta energia per qualcosa che potrebbe non accadere mai? Ho sempre pensato che ci debba essere un'altra ragione perché le microglia si muovono continuamente, probabilmente correlata a una normale funzione nel cervello".

Come si è scoperto ora, la Akassoglou aveva ragione. In uno studio pubblicato di recente sulla rivista Nature Neuroscience, lei e il suo team dimostrano che, in effetti, la sorveglianza delle microglia aiuta a prevenire l'attività convulsiva (o ipereccitabilità) nel cervello. Questi risultati potrebbero aprire nuove strade terapeutiche per diverse malattie, dato che l'ipereccitabilità è una caratteristica di molti disturbi neurologici, tra cui l'Alzheimer, l'epilessia e l'autismo.

Impedire che il cervello diventi iperattivo

La Akassoglou si è interessata al sistema immunitario innato del cervello fin dall'inizio della sua carriera scientifica. Ha osservato inizialmente la sorveglianza microgliale al microscopio durante gli studi di dottorato nel 2003, in un laboratorio limitrofo che ha scoperto il fenomeno. Si è resa subito conto che, per capire queste cellule, doveva trovare un modo per 'congelare' il loro movimento.

"È più facile dirlo che farlo, ci sono voluti oltre 10 anni per capire come impedire loro di muoversi", afferma la Akassoglou, che è anche professoressa di neurologia alla University of California di San Francisco (UCSF). "Ci sono dei modi per uccidere le cellule, ma a quel punto non ci sono più e non puoi studiare il loro movimento. È stato molto impegnativo trovare un modo per tenerle in vita anche mentre si impediva loro di sorvegliare il cervello".

Lei e il suo team hanno creato il primo topo modello in cui potevano bloccare il processo microgliale di sorveglianza del cervello. Le cellule sono comunque vive, ma non possono più estendere e ritrarre i loro rami. Quindi, l'obiettivo del progetto era semplicemente osservare ciò che accadeva. "Era puramente guidato dalla curiosità", dice la Akassoglou. "Volevamo solo capire perché queste cellule si muovono continuamente, e cosa succede al cervello se si fermano?". Inizialmente, non sembrava accadere alcunché e le microglia 'congelate' apparivano normali. Finché un giorno, Victoria Rafalski PhD ha osservato inaspettatamente un topo con una convulsione.

"È stato allora che ci siamo resi conto che quando le microglia non funzionano correttamente, i topi avevano convulsioni spontanee", afferma la Rafalski, una prima coautrice dello studio ed ex postdottorato del laboratorio della Akassoglou ai Gladstone. "Era la prima indicazione che la sorveglianza di queste cellule potrebbe sopprimere l'attività convulsiva. Ci ha anche dato un suggerimento sul motivo per cui avevano bisogno di muoversi continuamente: sopprimere le convulsioni potrebbe essere una necessità senza sosta nel cervello".

Per approfondire la questione, i ricercatori si sono rivolti agli ultimi progressi tecnologici della microscopia e dell'analisi delle immagini. Hanno combinato questi approcci sviluppando il proprio metodo per osservare l'interazione tra microglia e neuroni attivi in ​​un cervello vivente, mentre i topi correvano su una ruota e i loro baffi erano solleticati.

Gli scienziati hanno scoperto che le microglia non estendono i loro rami a caso. Al contrario, li inviano principalmente verso i neuroni attivi, uno dopo l'altro, prestando meno attenzione ai neuroni non attivi. È importante sottolineare che i ricercatori hanno notato che quando le microglia toccano un neurone attivo, l'attività di quel neurone non aumenta ulteriormente.

"Le microglia sembrano percepire quale neurone sta per diventare eccessivamente attivo, e lo tengono sotto controllo toccandolo, il che impedisce l'aumento dell'attività del neurone", spiega l'altro primo autore, Mario Merlini, ex ricercatore nel laboratorio della Akassoglou, che ora guida un team dell'Università di Caen Normandie in Francia. "Al contrario, nel nostro topo modello, dove sono congelati i movimenti delle microglia, abbiamo scoperto che l'attività dei neuroni vicini continua ad aumentare, un po' come una caldaia con un termostato rotto. Questo ha cambiato il nostro pensiero su come è regolata l'attività neuronale nel cervello. Invece di un interruttore acceso-spento, le microglia sono il termostato del cervello, che controlla l'eccesso di attività neuronale".

Queste scoperte hanno aiutato il team a svelare il ruolo fisiologico della sorveglianza microgliale; le microglia sono essenziali per mantenere l'attività neuronale all'interno di un intervallo normale, impedendo ai neuroni di diventare iperattivi o ipereccitabili.

"L'ipereccitabilità della rete si può osservare nei pazienti con epilessia e in altre condizioni in cui è più probabile che si verifichi l'epilessia, come l'autismo e l'Alzheimer", afferma Jorge Palop PhD, coautore dello studio e investigatore associato dei Gladstone. "E un cervello iperattivo induce un gran numero di neuroni a sparare (o ad attivarsi) allo stesso tempo, un processo noto come 'ipersincronia' che può portare a convulsioni spontanee. Il nostro studio potrebbe offrire un nuovo modo di intervenire nelle malattie con ipereccitabilità".

"In molte malattie cerebrali, è compromessa la capacità delle microglia di monitorare il cervello", afferma la Akassoglou. "Ora abbiamo un modello per studiare le conseguenze della sorveglianza deteriorata delle microglia sull'infiammazione cerebrale e sulla cognizione, nelle malattie come l'Alzheimer, la sclerosi multipla e anche l'infezione cerebrale da virus, tipo il Covid-19".

Sapere che le microglia si muovono costantemente per impedire al cervello di diventare ipereccitabile potrebbe avere implicazioni terapeutiche. In effetti, l'iperattività del cervello potrebbe essere invertita con attivatori farmacologici che forzano le microglia a estendere i loro rami. Nello studio, questo approccio ha ripristinato i processi microgliali quando i baffi erano solleticati e ha riportato a livelli normali l'attività neuronale. La Akassoglou e la sua squadra stanno ora espandendo questi studi per testare eventuali effetti benefici nei modelli di malattia.

"Svelare l'enigma del movimento costante delle microglia, ci ha dato ora nuovi indizi per il trattamento di malattie cerebrali devastanti", afferma la Akassoglou.