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Ricerche

Aumentano le evidenze di origini alternative delle placche di Alzheimer

I risultati di uno studio potrebbero spiegare perché i farmaci progettati per rimuovere i depositi di amiloide non sono riusciti a fermare la malattia.

flower like formations of autophagic vacuoles in neuronsLa microscopia fluorescente mostra formazioni simili a fiori (a risoluzione decrescente) di vacuoli autofagici nei neuroni di un topo con Alzheimer (Foto: Springer-Nature)

Un guasto nel modo in cui le cellule cerebrali si liberano dei rifiuti precede l'accumulo di placche piene di detriti che sono presenti nel morbo di Alzheimer (MA), secondo un nuovo studio (1) sui topi.


Per decenni, gli scienziati hanno sostenuto che tali placche, che contengono la proteina amiloide-beta (Aβ), si accumulano al di fuori delle cellule, costituendo il primo passo cruciale verso il danno cerebrale osservato nella malattia. Il nuovo studio, guidato dai ricercatori della New York University e dell'Istituto di Ricerca Psichiatrica Nathan S. Kline, sfida questa idea, chiamata 'ipotesi cascata amiloide'.


Gli risultati dell'ultimo studio sostengono invece che il danno neuronale caratteristico del MA ha le sue radici all'interno delle cellule ben prima che queste placche amiloidi filiformi si formino completamente e si raggruppino nel cervello.


Pubblicato il 2 giugno come articolo di copertina sulla rivista Nature Neuroscience, lo studio ha tracciato la disfunzione radicale, osservata nei topi allevati per sviluppare il MA, sui lisosomi delle cellule cerebrali. Queste sono piccole sacche all'interno di ogni cellula, piene di enzimi acidi coinvolti nella scomposizione, rimozione e riciclaggio di routine dei rifiuti metabolici derivanti dalle reazioni cellulari quotidiane, nonché dalle malattie. I lisosomi sono fondamentali, notano i ricercatori, anche per scomporre e smaltire le parti di una cellula quando muore naturalmente.


Nell'ambito dello studio, i ricercatori hanno monitorato l'attività acida decrescente all'interno dei lisosomi delle cellule intatte di topo, mentre le cellule si lesionavano a causa della malattia. I test di scansione sviluppati alla NYU e all'Istituto Nathan Kline per tracciare la rimozione dei rifiuti cellulari hanno mostrato che alcuni lisosomi delle cellule cerebrali diventavano più larghi mentre si fondevano con i cosiddetti vacuoli autofagici pieni di rifiuti, che non erano stati scomposti. Questi vacuoli autofagici contenevano anche forme precoci di Aβ.


Il risultato è che nei neuroni più danneggiati e destinati alla morte precoce, i vacuoli si mettevano insieme in schemi 'simili a fiori', sporgendo fuori dalle membrane esterne delle cellule e ammassandosi attorno al nucleo di ogni cellula. Accumuli di Aβ formavano filamenti all'interno della cellula, un altro segno distintivo del MA. In effetti, i ricercatori hanno osservato placche quasi formate all'interno di alcuni neuroni danneggiati.


"Le nostre scoperte fanno risalire, per la prima volta, il danno neuronale osservato nel MA a problemi all'interno dei lisosomi delle cellule cerebrali, nelle quali appare per la prima volta l'Aβ", afferma il primo autore dello studio Ju-Hyun Lee PhD, professore assistente di ricerca della NYU e ricercatore del Nathan Kline Institute. "In precedenza, l'ipotesi di lavoro attribuiva il danno osservato nel MA principalmente a ciò che accade dopo l'accumulo di Aβ al di fuori delle cellule cerebrali, non prima e all'interno dei neuroni".


"Questa nuova evidenza cambia fondamentalmente la nostra comprensione di come progredisce il MA; spiega inoltre perché così tante terapie sperimentali progettate per rimuovere le placche amiloidi non sono riuscite a fermare la progressione della malattia: perché le cellule cerebrali sono già menomate prima che le placche si formino completamente al di fuori della cellula", afferma l'autore senior dello studio  Ralph A. Nixon MD/PhD, professore di psichiatria e biologia cellulare alla NYU, nonché direttore del Centro Ricerca sulla Demenza del Nathan Kline Institute. "La nostra ricerca suggerisce che i trattamenti futuri dovrebbero concentrarsi sull'inversione dei livelli di disfunzione lisosomiale e sul riequilibrio all'interno dei neuroni del cervello".


I ricercatori affermano che stanno già lavorando su terapie sperimentali per trattare i problemi lisosomiali osservati nei loro studi.


Un studio recente (2) pubblicato in aprile in Science Advances dal team della NYU ha attribuito i problemi di smaltimento dei rifiuti della cellula a un gene chiamato PSEN1. Il gene è noto da tempo come causa del MA, ma sta diventando chiaro solo ora il suo ruolo aggiuntivo nel causare la malattia attraverso la disfunzione lisosomiale.


Il loro recente lavoro ha anche mostrato che il danno neuronale nei topi modello di PSEN1 del MA potrebbe essere invertito ripristinando livelli adeguati di acido nei lisosomi.


Questo lavoro è coperto dal brevetto USA 9.265.735, che riguarda metodi per trattare il MA basati sull'inversione della de-acidificazione lisosomiale, la causa sottostante l'accumulo di rifiuti. I termini e le condizioni del brevetto vengono gestiti in conformità con le politiche del sistema sanitario.

 

 

 


Fonte: New York University (> English) - Traduzione di Franco Pellizzari.

Riferimenti:

  1. Ju-Hyun Lee, ...[+15], Ralph Nixon. Faulty autolysosome acidification in Alzheimer’s disease mouse models induces autophagic build-up of Aβ in neurons, yielding senile plaques. Nat Neurosci, 2022, DOI
  2. Pearl Lie, ...[+6], Ralph Nixon. Axonal transport of late endosomes and amphisomes is selectively modulated by local Ca2+ efflux and disrupted by PSEN1 loss of function. Science Advances, 29 Apr 2022, DOI

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Liberatoria: Questo articolo non propone terapie o diete; per qualsiasi modifica della propria cura o regime alimentare si consiglia di rivolgersi a un medico o dietologo. Il contenuto non rappresenta necessariamente l'opinione dell'Associazione Alzheimer OdV di Riese Pio X ma solo quella dell'autore citato come "Fonte". I siti terzi raggiungibili da eventuali collegamenti contenuti nell'articolo e/o dagli annunci pubblicitari sono completamente estranei all'Associazione, il loro accesso e uso è a discrezione dell'utente. Liberatoria completa qui.

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