Un neurone dell'ippocampo di un topo costellato da migliaia di connessioni sinaptiche (in giallo). Immagine: Lisa BoulangerQuando si tratta di cervello, «di più è meglio» sembra un presupposto ovvio. Ma nel caso delle sinapsi, che sono le connessioni tra le cellule cerebrali, se sono troppe o troppo poche possono compromettere la funzionalità del cervello.

I ricercatori della Princeton University e della University of California di San Diego (UCSD) hanno recentemente scoperto che una proteina del sistema immunitario chiamata MHCI (complesso maggiore di istocompatibilità di classe I) hanno un secondo lavoro nel sistema nervoso, aiutando a regolare il numero delle sinapsi, che trasmettono segnali chimici ed elettrici tra i neuroni.

I ricercatori riferiscono sul Journal of Neuroscience che, nel cervello, le MHCI potrebbero avere un ruolo inaspettato in condizioni come l'Alzheimer, il diabete di tipo II e l'autismo. Le proteine MHCI sono note per il loro ruolo nel sistema immunitario, dove presentano i frammenti di proteine, ​​provenienti da agenti patogeni e da cellule cancerose, alle cellule T, i globuli bianchi con un ruolo centrale nella risposta del corpo alle infezioni. Questa presentazione permette alle cellule T di riconoscere e uccidere le cellule infette e tumorali.

Nel cervello, tuttavia, i ricercatori hanno scoperto che le molecole immunitarie MHCI sono uno dei pochi fattori noti che limitano la densità delle sinapsi, assicurando che le sinapsi si formino in numero appropriato, necessario a supportare una funzione cerebrale sana. Le MHCI limitano la densità delle sinapsi inibendo i recettori dell'insulina, che regolano il metabolismo dello zucchero del corpo e, nel cervello, promuovono la formazione di sinapsi.

L'autrice senior Lisa Boulanger, professore assistente del Dipartimento di Biologia Molecolare e del Neuroscience Institute di Princeton (PNI), ha detto che il ruolo delle MHCI, nel garantire una segnalazione dell'insulina e la densità delle sinapsi appropriate, solleva la possibilità che i cambiamenti nell'attività delle proteine potrebbero contribuire a malattie come l'Alzheimer, il diabete di tipo II e l'autismo. Queste condizioni sono tutte associate ad una complessa combinazione (tra interruzione dei percorsi di segnalazione dell'insulina, cambiamenti nella densità delle sinapsi e infiammazione) che attiva le molecole del sistema immunitario, come le MHCI.

I pazienti con diabete di tipo II sviluppano una «insulino-resistenza», per cui i recettori dell'insulina diventano incapaci di rispondere all'insulina; secondo la Boulanger la ragione di questo problema non è nota. Allo stesso modo, i pazienti con Alzheimer sviluppano una resistenza all'insulina nel cervello, così pronunciata che alcuni hanno soprannominato la malattia "diabete di tipo III", afferma la Boulanger.

"I nostri risultati suggeriscono che i cambiamenti nelle proteine ​​immunitarie MHCI potrebbero contribuire ai disturbi di insulino-resistenza", scrive la Boulanger. "Per esempio, l'infiammazione cronica è associata al diabete di tipo II, ma la ragione di questo legame è tutt'ora un mistero. I nostri risultati suggeriscono che i cambiamenti indotti dall'infiammazione nelle MHCI potrebbero avere conseguenze per la segnalazione dell'insulina nei neuroni e forse altrove". Anche i livelli di MHCI sono «drasticamente alterati» nel cervello delle persone con Alzheimer, ha detto la Boulanger. La normalità della memoria dipende da adeguati livelli di MHCI.

Questa immagine di un neurone dell'ippocampo di topo mostra i recettori dell'insulina (verde) e la proteina calbindina (rosso). In questa zona del cervello, la calbindina è presente nelle cellule granulari dentate, che formano le sinapsi sulle cellule che esprimono MHCI. L'ampia sovrapposizione (giallo) suggerisce che questo neurone, che esprime i recettori dell'insulina, è un neurone dei granuli dentati. (Immagine: Lisa Boulanger)La Boulanger era anche l'autrice senior di uno studio del 2013, pubblicato sulla rivista Learning and Memory, che aveva scoperto che i topi allevati per produrre meno proteine MHCI  funzionali esibivano cambiamenti notevoli nella funzione dell'ippocampo, una parte del cervello dove si formano alcuni ricordi, e avevano gravi menomazioni alla memoria. "I livelli di MHCI sono alterati nel cervello di Alzheimer, e livelli alterati di MHCI nei topi sconvolgono la memoria, riducono il numero di sinapsi e inducono insulino-resistenza neuronale, tutte le caratteristiche principali dell'Alzheimer", ha detto la Boulanger.

Stanno anche emergendo collegamenti tra MHCI e autismo, secondo la Boulanger. Le persone con autismo hanno più sinapsi del solito in regioni specifiche del cervello. Inoltre, diversi geni associati all'autismo regolano il numero di sinapsi, spesso attraverso una proteina di segnalazione chiamata mTOR (target della rapamicina dei mammiferi).

Nel loro studio, la Boulanger e i suoi colleghi hanno scoperto che i topi con livelli ridotti di MHCI avevano una segnalazione maggiore del recettore dell'insulina attraverso il percorso mTOR e, di conseguenza, più sinapsi. Quando veniva ridotta la maggiore segnalazione mTOR nei topi deficienti di MHCI, si è ripristinata la densità normale delle sinapsi.

Perciò, secondo la Boulanger, MHCI e geni associati all'autismo sembrano convergere sul percorso di regolazione mTOR-sinapsi. Questo è intrigante, dato che l'infiammazione durante la gravidanza (che altera i livelli di MHCI nel cervello fetale) può aumentare leggermente il rischio di autismo in soggetti geneticamente predisposti, ha detto. "Sovra-regolamentare le MHCI è essenziale per la risposta immunitaria materna, ma cambiare l'attività delle MHCI nel cervello fetale, quando le connessioni sinaptiche si stanno formando, potrebbe potenzialmente influenzare la densità delle sinapsi", ha detto la Boulanger.

Ben Barres, professore di neurobiologia, biologia dello sviluppo e neurologia alla Scuola di Medicina della Stanford University, ha detto che, anche se è noto sia che la segnalazione del recettore dell'insulina aumenta la densità delle sinapsi, sia che la segnalazione delle MHCI la diminuisce, questi ricercatori sono i primi a dimostrare che le MHCI influenzano realmente i recettori per l'insulina per controllare la densità delle sinapsi. "L'idea che ci potrebbe essere una interazione diretta tra questi due sistemi di segnalazione è una grande sorpresa", ha detto Barres, che non era coinvolto nella ricerca. "Questa scoperta non solo porterà a nuovi indizi su come si sviluppano i circuiti del cervello, ma a nuove informazioni sulla funzione declinante del cervello nell'invecchiamento".

La ricerca suggerisce in particolare un possibile collegamento funzionale tra il diabete di tipo II e l'Alzheimer, secondo Barres: "Il diabete di tipo II è recentemente emerso come un fattore di rischio per l'Alzheimer, ma non era chiaro quale fosse la connessione con la perdita di sinapsi sperimentata nell'Alzheimer. Dato che il diabete di tipo II è accompagnato da una diminuzione della risposta insulinica, può essere che la segnalazione MHCI riesce a superare la normale segnalazione dell'insulina ed a contribuire alla riduzione delle sinapsi in questa malattia".

La ricerca degli ultimi 15 anni ha dimostrato che le MHCI hanno una seconda vita prolifica nel cervello, ha detto la Boulanger. Il cervello è "immune privilegiato", cioè il sistema immunitario non risponde così rapidamente e in modo efficace alle minacce percepite dal cervello. Decine di studi hanno dimostrato, tuttavia, non solo che le MHCI sono presenti in tutto il cervello sano, ma che sono essenziali per lo sviluppo normale e per la funzione del cervello, ha detto la Boulanger. Una ricerca del 2013 del suo laboratorio, pubblicata sulla rivista Molecular and Cellular Neuroscience, aveva dimostrato che le MHCI sono presenti anche nel cervello fetale del topo, in una fase in cui il sistema immunitario non è ancora maturo.

Questa sezione di cervelletto di topo adulto mostra i recettori dell'insulina (verde) e della calbindina (rosso), che in questo caso è presente nei neuroni cerebellari chiamati cellule di Purkinje. I recettori dell'insulina sono altamente espressi nelle fibre che formano le sinapsi sulle cellule di Purkinje, che esprimono MHCI. Così sia nel cervelletto che nell'ippocampo (immagine precedente), i recettori dell'insulina sono altamente espressi nelle cellule che formano sinapsi sui neuroni che esprimono MHCI, il che suggerisce che la MHCI e i recettori dell'insulina potrebbero interagire, direttamente o indirettamente, nel cervello vivente. (Immagine: Lisa Boulanger)
"Molta gente pensava che le molecole immunitarie come le MHCI debbano mancare nel cervello", ha detto la Boulanger. "Si scopre che le proteine ​​immunitarie MHCI agiscono nel cervello; fanno solo qualcosa di completamente diverso. Il doppio ruolo di queste proteine nel sistema immunitario e nel sistema nervoso possono permettere loro di mediare sia le interazioni dannose che quelle benefiche tra i due sistemi".

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La Boulanger ha lavorato con Carolyn Tyler, ricercatrice post-dottorato al PNI; Julianna Poole, che ha ricevuto un master in biologia molecolare a Princeton nel 2014; Joseph Park, Senior di Princeton; e Lawrence Fourgeaud e Tracy Dixon-Salazar, entrambi della UCSD.

Il lavoro è stato finanziato dalla Whitehall Foundation; dalla Sloan Foundation; da Cure Autism Now; dal Princeton Neuroscience Institute Innovation Fund; dal Silvio Varon Chair in Neuroregeneration della UCSD; da Autism Speaks; e dalla National Science Foundation.

Fonte:  Morgan Kelly in Princeton University (> English text) - Traduzione di Franco Pellizzari.

Riferimenti:  T. J. Dixon-Salazar, L. Fourgeaud, C. M. Tyler, J. R. Poole, J. J. Park, L. M. Boulanger. MHC Class I Limits Hippocampal Synapse Density by Inhibiting Neuronal Insulin Receptor Signaling. Journal of Neuroscience, 2014; 34 (35): 11844 DOI: 10.1523/JNEUROSCI.4642-12.2014

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