Ricerche

Un composto, che in precedenza era passato alla fase II di sviluppo clinico per il trattamento del cancro, rallenta i danni neurologici e migliora le funzioni cerebrali in un modello animale dell'Alzheimer, secondo un nuovo studio.

Lo studio pubblicato la settimana del 13 marzo sul Journal of Neuroscience dimostra che il composto epotilone D (EpoD) è efficace nel prevenire ulteriori danni neurologici e migliorare le prestazioni cognitive in un modello di topo dell'Alzheimer (AD).

I risultati stabiliscono in che modo il farmaco può essere utilizzato per i pazienti con AD nella fase iniziale. I ricercatori della Scuola Perelman di Medicina dell'Università di Pennsylvania, guidati dal primo autore, Bin Zhang, MD, PhD, ricercatore senior e dall'autore senior Kurt R. Brunden, PhD, direttore di Scoperte Farmacologiche al Centro di ricerca sulle Malattie Neurodegenerative (CNDR), ha somministrato EpoD a topi anziani con deficit di memoria e con inclusioni all'interno del cervello che ricordano i grovigli formati da proteine tau mal ripiegate, un segno distintivo dell'AD.

Nelle cellule nervose, la tau in genere si stabilizza in strutture chiamate microtubuli, i binari ferroviari molecolari su cui transitano le merci delle cellule. I grovigli possono compromettere la stabilità dei microtubuli, con conseguente danno alle cellule nervose. Un farmaco in grado di aumentare la stabilità dei microtubuli potrebbe migliorare il funzionamento delle cellule nervose in AD e nelle altre malattie a base di grovigli nel cervello.

Immagine micrografica elettronica della sezione trasversale di un nervo di topo modello di Alzheimer. Le alterazioni strutturali del nervo sono indicate dalle frecce. Il topo di Alzheimer che ha ricevuto il farmaco epotilone D aveva una significativa riduzione del numero di tali anomalie. Credit: Zhang, et al. The Journal of Neuroscience 2012.

L'EpoD agisce con lo stesso meccanismo di stabilizzazione dei microtubuli del farmaco anticancro paclitaxel (Taxol ™), approvato dalla FDA. Questi farmaci prevengono la proliferazione delle cellule del cancro con un eccesso di stabilizzazione dei microtubuli specializzati coinvolti nella separazione di cromosomi durante il processo di divisione cellulare. Tuttavia, i ricercatori della Penn avevano precedentemente dimostrato che l'EpoD, a differenza del paclitaxel, penetra agevolmente nel cervello e quindi può essere utile per trattare l'AD e i disturbi relativi.

Dopo avere ricevuto l'EpoD per tre mesi, non si sono formati ulteriori ciuffi di tau nel cervello dei topi anziani con AD, e il funzionamento delle cellule nervose è migliorato rispetto ai topi di AD che non hanno ricevuto il farmaco. Di più, i topi trattati con EpoD hanno mostrato miglioramenti nell'apprendimento e nella memoria.

È importante sottolineare che le dosi di EpoD che hanno portato questi benefici erano molto più basse di quanto non fosse stato usato in precedenza nella fase II del test clinico dell'EpoD nei pazienti oncologici. I ricercatori non hanno osservato alcun effetto collaterale (compresa la repressione del sistema immunitario e i danni ai nervi periferici) nei topi transgenici che hanno ricevuto EpoD.

Questi risultati suggeriscono che basse dosi di EpoD potrebbero avere benefici terapeutici nell'AD e nelle altre malattie neurodegenerative, come la degenerazione lobare frontotemporale o la paralisi sopranucleare progressiva, in cui i grovigli sono la principale patologia cerebrale.

I co-autori Virginia M.-Y. Lee, PhD, direttore del CNDR, e John Trojanowski, MD, PhD, direttore del Institute on Aging della Penn e co-direttore del CNDR, hanno introdotto l'idea dell'uso dei farmaci che stabilizzano i microtubuli, più di 15 anni fa per contrastare i grovigli di tau e compensare la perdita della normale funzione della tau.

I ricercatori della Penn CNDR, in collaborazione con i co-autori Amos B. Smith, III, PhD, Professore Rhodes Thompson di Chimica, e Carlo Ballatore, PhD, del Dipartimento di Chimica della Penn, avevano precedentemente identificato l'EpoD come agente principale di stabilizzazione dei microtubuli per la valutazione nei modelli di AD di topo, dopo aver caratterizzato diversi membri della famiglia di composti dell'epotilone. A differenza di molti composti che stabilizzano i microtubuli, l'EpoD penetra agevolmente nel cervello, dove sembra persistere per un tempo molto più lungo che nel sangue. Questa funzione può spiegare perché basse dosi sono sia efficaci che sicure nel modello di topo di AD.

Il lavoro approfondisce in modo significativo un precedente studio pubblicato sul Journal of Neuroscience in ottobre 2010. La ricerca è stata finanziata dal National Institute on Aging e dal Marian S. Ware Alzheimer Program.

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Fonte: Materiale della University of Pennsylvania School of Medicine.

Pubblicato in ScienceDaily il 13 Mar 2012 - Traduzione di Franco Pellizzari.

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