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Interazione proteica tra tau e PQBP1 induce infiammazione nel cervello
I ricercatori della Tokyo Medical and Dental University hanno chiarito il ruolo del recettore cellulare PQBP1 nell'infiammazione cerebrale indotta dalla proteina TAU nella neurodegenerazione.
Due percorsi attivano in modo indipendente le microglia. La proteina tau è incorporata nelle microglia dal recettore della superficie cellulare LRP1 e quindi si lega al PQBP1 per attivare la via CGAS-Sting e l'espressione dei geni pro-infiammatori. Nel frattempo, Tau si lega al Trem2 attivando un'altra via di segnalazione.
Proprio come un sistema di sicurezza domestica può avvisare il proprietario di casa alla presenza di un intruso, la proteina polyglutamine binding protein-1 (PQBP1), presente nelle cellule cerebrali, può avvisare il corpo alla presenza di virus 'invasori' come il virus dell'immunodeficienza umana (HIV). Ora, dei ricercatori in Giappone hanno fatto nuova luce sul ruolo della PQBP1 nel rilevare proteine disfunzionali associate ai disturbi neurodegenerativi.
In un nuovo studio pubblicato su Nature Communications, i ricercatori della Tokyo Medical e Dental University (TMDU) hanno svelato il ruolo del recettore intracellulare PQBP1 in risposta alla tau, una proteina contenuta principalmente nei neuroni, che ha un ruolo chiave nella progressione dei disturbi neurodegenerativi come il morbo di Alzheimer (MA).
In precedenza si era dimostrato che la PQBP1 percepisce e lega il DNA dell'HIV e innesca il percorso immune cGAS-STING che avvia una risposta infiammatoria. Nonostante sapessimo che la PQBP1 interagisce anche con proteine disfunzionali, come quelle implicate nel disturbo neurodegenerativo di Huntington, non era chiaro il suo ruolo specifico nelle risposte infiammatorie neurodegenerative. Per capire meglio questa relazione, i ricercatori della TMDU si sono proposti di chiarire la natura dell'interazione PQBP1-tau.
"Caratterizzando la relazione tra PQBP1 e tau, abbiamo chiarito un meccanismo di infiammazione nel cervello che è in atto sia nell'infezione virale che nella neurodegenerazione", afferma l'autore senior dello studio, Hitoshi Okazawa.
I ricercatori hanno eseguito analisi in vitro usando le microglia, che sono cellule immunitarie che esprimono la PQBP1 presente nel cervello, per dimostrare che la tau interagisce con la PQBP1 e che questa interazione guida una risposta immunitaria attraverso l'attivazione del percorso cGAS-STING.
Il loro studio ha scoperto che il percorso PQBP1-cGAS-STING funziona in parallelo con il percorso mediato da Trem2, la cui mutazione è nota per l'associazione genetica al MA. Hanno proseguito lavorando su topi modello con la PQBP1 disattivata condizionalmente nelle microglia, dimostrando che l'espressione della PQBP1 è necessaria perché ci sia una risposta infiammatoria indotta dalla tau in vivo.
"Siamo stati lieti di scoprire che disattivare la PQBP1 nelle microglia nei topi modello ha ridotto l'infiammazione cerebrale in risposta all'iniezione di tau nel cervello", afferma Okazawa.
Il team ha inoltre trovato che mutazioni nelle regioni della tau che legano la PQBP1 hanno ridotto l'infiammazione nel cervello in risposta all'iniezione di tau. Questi risultati indicano che la PQBP1 può rappresentare un obiettivo potenziale per lo sviluppo di terapie per trattare le malattie neurodegenerative mediate dalla tau.
Fonte: Tokyo Medical and Dental University (> English) - Traduzione di Franco Pellizzari.
Riferimenti: Meihua Jin, Hiroki Shiwaku, Hikari Tanaka, Takayuki Obita, Sakurako Ohuchi, Yuki Yoshioka, Xiaocen Jin, Kanoh Kondo, Kyota Fujita, Hidenori Homma, Kazuyuki Nakajima, Mineyuki Mizuguchi, Hitoshi Okazawa. Tau activates microglia via the PQBP1-cGAS-STING pathway to promote brain inflammation. Nature Communications, 2021, DOI
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