Un nuovo studio guidato da Laurent Meijer della ManRos Therapeutics mostra che alcuni insetticidi pirazolici, di cui il fipronil è un archetipo, innescano una grande produzione in vitro di Aβ42 / Aβ43 su peptidi amiloidi Aβ40.

Questo si è verificato in un preparato altamente purificato di γ-secretasi privo di cellule, in varie linee cellulari e in neuroni differenziati da cellule staminali pluripotenti indotte dall'uomo (iPSCs) ricavate da paziente sano o con morbo di Alzheimer familiare (MA), con la mutazione APP K724N. I risultati sono pubblicati sul Journal of Alzheimer's Disease.

Le analisi di immunoprecipitazione / spettrometria di massa mostrano una maggiore produzione di peptidi Aβ scissi nelle posizioni 42/43, e una ridotta produzione di peptidi scissi in corrispondenza delle posizioni 38 e inferiori, una caratteristica del MA.

I pirazoli scambiano anche lo schema di scissione dell'alcadeinα, un altro substrato della γ-secretasi, suggerendo un effetto diretto di questi insetticidi sull'attività della γ-secretasi.

Il fipronil è metabolizzato in fipronil solfone, un metabolita molto stabile e un potente induttore di Aβ42 / Aβ43, che si accumula nel tessuto adiposo e nel cervello, suggerendo che l'esposizione a lungo termine negli animali potrebbe portare alla produzione di Aβ42 / Aβ43 in vivo. Queste osservazioni integrano risultati simili ottenuti con Aftins (FASEB J 26, 5115, JAD 35, 107) e alcuni erbicidi triazinici (JAD 54, 1593).

Pertanto, diversi composti dell'esposizione chimica umana, che comprendono più di 85.000 prodotti, aumentano la produzione di amiloidi tossici e aggregati Aβ42 / Aβ43, che caratterizzano il MA.

Laurent Meijer PhD, presidente e responsabile scientifico della ManRos Therapeutics di Roscoff in Francia, ha commentato:

"Abbiamo aggiunto alcuni insetticidi pirazolici, in particolare il principale metabolita del fipronil, nella crescente lista di prodotti dell'esposizione chimica umana che sono in grado di alterare la specificità della produzione di Aβ.

 

"A lungo termine, su base cumulativa e additiva, questi composti possono alterare lo schema di produzione di Aβ in misura sufficiente a condurre alla patogenesi di MA, suggerendo la possibile esistenza di 'Alzheimerogeni' ambientali (così denominati per analogia con gli agenti cancerogeni), che possono contribuire all'iniziazione e alla propagazione del processo amiloidogenico nel MA sporadico.

 

"Il principale metabolita del fipronil, un 'prodotto organico persistente', ampiamente utilizzato in agricoltura, nel controllo dei parassiti urbani e in applicazioni veterinarie, si accumula stabilmente nel tessuto adiposo ed è in grado di attraversare la barriera emato-encefalica, diventando quindi un potenziale Alzheimerogeno".

Identificare composti in grado di indurre la produzione di Aβ42 / Aβ43 può fornire la chiave per comprendere alcune delle cause scatenanti del MA sporadico. Inoltre, alcuni di questi prodotti potrebbero essere trasformati in strumenti farmacologici per sviluppare modelli animali di MA non ricombinanti e indotti chimicamente.