Ricerche
Giravolta sorprendente: alcune placche di Alzheimer possono proteggere, non distruggere
Placca di amiloide-beta a nucleo denso (rosso) circondata da microglia mancanti dei recettori TAM (bianco) nel cervello di topo con Alzheimer. Fonte: SALK
Uno dei tratti distintivi del morbo di Alzheimer (MA) è l'accumulo di placche di amiloide-beta (Aβ) nel cervello. La maggior parte delle terapie progettate per trattare il MA puntano queste placche, ma hanno in gran parte fallito negli esperimenti clinici. Una nuova ricerca eseguita da scienziati del Salk capovolge opinioni convenzionali sull'origine di un tipo prevalente di placca, indicando una ragione per cui i trattamenti non hanno successo.
La visione tradizionale ritiene che le cellule immunitarie che eliminano la spazzatura dal cervello, denominate microglia, inibiscono la crescita delle placche, 'mangiandole'. Gli scienziati del Salk dimostrano invece che le microglia promuovono la formazione di placche a nucleo denso, e che questa azione spazza via il materiale a ciuffi della placca dai neuroni, dove provoca la morte cellulare.
La ricerca, che è stata pubblicata su Nature Immunology il 15 aprile 2021, suggerisce che le placche a nucleo denso hanno un ruolo protettivo, quindi i trattamenti per distruggerle possono fare più male che bene.
"Mostriamo che le placche a nucleo denso non si formano spontaneamente. Crediamo che siano prodotte dalle microglia come meccanismo di difesa, quindi potrebbe essere meglio lasciale in pace", afferma Greg Lemke, professore nel laboratorio di neurobiologia molecolare del Salk. "Ci sono vari sforzi per indurre la FDA ad approvare anticorpi il cui effetto clinico principale è ridurre la formazione della placca a nucleo denso, ma secondo noi rompere quella placca potrebbe fare più danni".
Il MA è una condizione neurologica che si traduce in perdita di memoria, compromissione del pensiero e cambiamenti comportamentali, che peggiorano mentre invecchiamo. La malattia sembra essere causata da proteine anomale che si aggregano tra le cellule cerebrali per formare le placche caratteristiche, che interrompono l'attività che mantiene vive le cellule.
Ci sono numerose forme di placca, ma le due più prevalenti sono le 'diffuse' e quelle a 'nucleo-denso'. Le placche diffuse sono organizzate casualmente, nuvole amorfe. Le placche a nucleo denso hanno un centro compatto circondato da un alone. Gli scienziati credono generalmente che entrambi i tipi di placca si formino spontaneamente dall'eccesso di produzione di una molecola precursore chiamata 'proteina precursore dell'amiloide' (APP).
Ma, secondo il nuovo studio, in realtà sono le microglia a formare le placche a nucleo denso dalle fibrille diffuse di Aβ, nell'ambito della loro pulizia cellulare. Ciò si basa su una scoperta del 2016 del laboratorio di Lemke, che ha determinato che, quando una cellula cerebrale muore, una molecola grassa ruota dall'interno all'esterno della cellula, segnalando "sono morta, mangiami".
Le microglia, tramite proteine superficiali chiamate recettori TAM, inghiottono o 'mangiano' la cellula morta, con l'aiuto di una molecola intermedia chiamata Gas6. Senza recettori TAM e Gas6, la microglia non riescono a connettersi alle cellule morte e a consumarle.
L'attuale lavoro del team mostra che non sono solo le cellule morte a mostrare il segnale 'mangiami' e la Gas6: così è per le placche Aβ prevalenti nel MA. Usando modelli animali, i ricercatori hanno dimostrato sperimentalmente per la prima volta che le microglia con i recettori TAM mangiano le placche Aβ attraverso il segnale 'mangiami' e le Gas6. Nei topi progettati per mancare dei recettori TAM, le microglia non sono riuscite a eseguire questa funzione.
Scavando più a fondo, hanno rintracciato le placche a nucleo denso con scansioni dal vivo. Con molta sorpresa, il team ha scoperto che dopo che una microglia ha mangiato una placca diffusa, essa trasferisce l'Aβ inghiottita a uno scomparto molto acido e la converte in un aggregato altamente compattato che viene quindi trasferito a una placca a nucleo denso. I ricercatori propongono che questo sia un meccanismo benefico, che organizza la placca diffusa in una a nucleo denso ed elimina i detriti dall'ambiente intercellulare.
"La nostra ricerca sembra dimostrare che quando ci sono meno placche a nucleo denso, sembrano esserci effetti più dannosi", afferma Youtong Huang, prima autrice della ricerca. "Con più placche diffuse, c'è un'abbondanza di neuriti distrofici, un indicatore di danno neuronale. Non penso che ci sia una decisione clinica specifica su quale forma di placca è più o meno dannosa, ma la nostra ricerca sembra dire che le placche a nucleo denso sono un po' più benigne".
I loro risultati suggeriscono nuovi modi di sviluppare un trattamento per il MA, come il potenziamento dell'espressione dei recettori TAM sulle microglia, per accelerare la formazione di placche a nucleo denso. Il team vorrebbe condurre studi cognitivi per vedere se aumentare l'attività dei recettori TAM microgliali può alleviare gli effetti del MA.
Lemke ritiene che l'attuale grado di fallimento della maggior parte degli esperimenti di farmaci per il MA stia per terminare:
"Alcuni ricercatori stanno dicendo che il fallimento relativo degli esperimenti che rompono le placche a nucleo denso confuta l'idea che l'Aβ sia una brutta cosa nel cervello. Ma noi sosteniamo che l'Aβ è ancora chiaramente una brutta cosa; è solo che devi chiederti se sono le placche a nucleo denso ad essere una brutta cosa".
Lemke suggerisce che gli scienziati che cercano una cura per il MA smettano di concentrarsi sulla rottura delle placche dense e inizino invece a cercare trattamenti che riducono la produzione iniziale di Aβ o terapie che facilitano il trasporto dell'Aβ fuori dal cervello.
Fonte: Salk Institute (> English) - Traduzione di Franco Pellizzari.
Riferimenti: Youtong Huang, Kaisa Happonen, Patrick Burrola, Carolyn O’Connor, Nasun Hah, Ling Huang, Axel Nimmerjahn, Greg Lemke. Microglia use TAM receptors to detect and engulf amyloid β plaques. Nature Immunology, 2021, DOI
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