Ricerche

I principali neuroni nello strato della corteccia entorinale assistono la memoria e la navigazione e sono tra i più vulnerabili all'Alzheimer. I neuroni ECII (in verde enll'immagine) hanno un rischio così alto perché si rimodellano spesso, diventando inclini a disfunzioni fatali. (Fonte: Roussarie et al./Neuron 2020)

I neuroni che si rimodellano continuamente sono più inclini al morbo di Alzheimer (MA) e a morire quando quel rimodellamento va storto, secondo un nuovo studio, il primo a monitorare la progressione del MA a livello genetico e molecolare tra i neuroni vulnerabili alla malattia.

“Identificare le caratteristiche molecolari dei neuroni che sono particolarmente vulnerabili alla neurodegenerazione è importante sia per capire il MA che per sviluppare in futuro delle opzioni diagnostiche e terapeutiche migliori”, spiega la coautrice dello studio Olga Troyanskaya, vice direttrice di genomica al Centro Biologia Computazionale del Flatiron Institute di New York e professoressa alla Princeton University.

Usando un quadro di apprendimento automatico che integra esperimenti su topi modello di tipi specifici di neuroni con studi umani, i ricercatori hanno confrontato due tipi di neuroni sensibili al MA con cinque tipi resistenti. La differenza più significativa è che i neuroni vulnerabili sono stati arricchiti con processi relativi al rimodellamento delle connessioni con i neuroni adiacenti.

I risultati suggeriscono che l'invecchiamento e l'accumulo di un frammento di proteina chiamata amiloide-beta (Aβ) può indurre il processo di rimodellamento ad impazzire, creando grovigli di proteine ​​tau che portano alla morte dei neuroni. Il lavoro è il primo a collegare le proteine Aβ e tau (già proposte come primi sospetti della progressione del MA) a livello genetico e molecolare.

“Comprendendo ciò che rende questi neuroni più vulnerabili, possiamo capire che cosa induce il MA ad iniziare a uccidere i neuroni”, dice la prima coautrice Vicky Yao, assistente professoressa di informatica della Rice University di Houston, che ha avviato il progetto mentre lavorava nel gruppo della Troyanskaya a Princeton. “La domanda ora è se possiamo in qualche modo rendere più resistenti questi neuroni”.

La Yao ha guidato il lavoro insieme a Jean-Pierre Roussarie, ricercatore senior del Centro Fisher per la Ricerca di Alzheimer alla Rockefeller University di New York City. I ricercatori hanno pubblicato i risultati il 29 giugno su Neuron.

Il MA è una malattia progressiva che causa perdita e morte delle cellule cerebrali. Inizialmente punta i neuroni legati alla memoria e alla navigazione, ma nel tempo si diffonde ad altri neuroni. Negli USA, il MA è la 6^a causa di morte e la 5^a per gli over-65. La causa della malattia rimane poco chiara. Studi precedenti avevano identificato i geni che alzano il suo rischio, ma gli scienziati ancora non sanno perché la malattia inizia ad attaccare i neuroni. Una sfida per studiare la malattia è che il cervello si deteriora rapidamente dopo la morte, distorcendo eventuali reperti autoptici.

Per il nuovo studio, Roussarie ed i suoi colleghi hanno generato linee genetiche di topi su misura per studiare i neuroni. Ogni linea si concentra su un unico tipo di neurone, con cambiamenti genetici per rendere più facile tracciare la trascrizione genica nei neuroni (compresa l'aggiunta di una proteina fluorescente verde). I ricercatori hanno sviluppato linee di topi che puntano neuroni resilienti al MA e altre dirette ai neuroni vulnerabili alla malattia.

Nel nuovo documento, i ricercatori dimostrano che i neuroni umani e di topo erano quasi identici a livello molecolare, rendendo i roditori modelli superbi per studiare il MA. I ricercatori hanno combinato i dati sperimentali dei topi di Roussarie con modelli computazionali della genetica umana della Yao, che mostrano quando e dove sono espressi i geni legati ai processi del MA nel cervello e come quei geni interagiscono con altri geni. Insieme, le due fonti di dati hanno prodotto un profilo delle caratteristiche che rendono i neuroni vulnerabili al MA.

Il profilo ha evidenziato due dei soliti noti del MA: Aβ e tau. L'Aβ è un frammento di proteina che può aggregarsi, formando placche che riempiono gli spazi tra le cellule nervose. La proteina ​​tau - il primo candidato nel profilo - stabilizza i microtubuli, le barre molecolari che danno ai neuroni la loro forma e formano l'ossatura delle connessioni con i neuroni vicini. Quando le proteine ​​tau sono mal ripiegate, possono creare filamenti aggrovigliati che bloccano il sistema di trasporto del neurone, impedendogli di funzionare correttamente.

“Quando ho fatto le previsioni, sono tornata indietro e ho controllato due volte perché ho pensato che questo era troppo bello per essere vero”, dice la Yao. “Queste cose sapevamo già che erano legate al MA, e siamo riusciti a collegarle tra loro. È stata la conferma che eravamo sulla strada giusta”.

Gli scienziati stanno da tempo discutendo quale processo (Aβ o tau) è responsabile dell'insorgenza del MA, ma i nuovi risultati suggeriscono che i due sono collegati. Il lavoro ha legato con forza il PTB, un gene che regola la formazione delle varianti di proteina tau al MA. Se il PTB è disregolato, il rapporto tra le proteine ​​tau è rovinato. Questo squilibrio induce le proteine ​​tau a iniziare ad aggregarsi, formando i fili aggrovigliati. I ricercatori propongono che l'età e l'accumulo di Aβ aumentano il rischio di questa disregolazione.

I ricercatori hanno in programma di continuare la loro ricerca esaminando altre caratteristiche che rendono i neuroni più vulnerabili alla malattia. Raccogliendo ulteriori informazioni sull'insorgenza del MA aiuteranno lo sviluppo di potenziali trattamenti che impediscono alla malattia di attecchire fin dall'inizio, dice la Yao.