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Ricerche

ApoE4 primo fattore genetico di rischio dell'Alzheimer: come mette in pericolo il cervello?

ApoE3 and ApoE4Legandosi all'ApoE3, il recettore sortilin (rosso) può ritornare alla superficie cellulare e ripetere il processo. Legando l'ApoE4 si raggruma all'interno della cellula e non funziona più. Fonte: © AG Willnow, MDC

L'apolipoproteina E4 è considerata il più importante fattore di rischio genetico per il morbo di Alzheimer (MA). Un gruppo di ricercatori, guidati da Thomas Willnow, scienziato del Max Delbrück Center, ha ora scoperto come l'ApoE4 può danneggiare il cervello.


L'apolipoproteina E (ApoE) è un po' come un servizio di consegna per il cervello umano. Fornisce ai neuroni sostanze nutritive importanti, come gli acidi grassi polinsaturi, che sono i blocchi di costruzione delle membrane che circondano i neuroni. Inoltre, alcuni acidi grassi insaturi sono convertiti in cosiddetti endocannabinoidi. Si tratta di molecole di segnalazione endogene che regolano numerose funzioni del sistema nervoso, come la memoria, ma controllano anche la risposta immunitaria, proteggendo così il cervello dall'infiammazione.


Il carico portato dall'ApoE raggiunge i neuroni attraverso un recettore di membrana chiamato sortilin. In un processo chiamato endocitosi, il sortilin lega l'ApoE e lo trasporta verso l'interno del neurone attraverso invaginazioni della membrana cellulare. L'interazione tra ApoE e sortilin ha un grande impatto sulla salute del nostro cervello: se gli acidi grassi polinsaturi non raggiungono le nostre cellule grigie in quantità sufficiente, iniziano a deperire e a diventare sensibili alle risposte infiammatorie.


Ma non tutto l'ApoE è uguale. Ci sono tre varianti del gene nell'uomo: ApoE2, ApoE3 e ApoE4. Non differiscono nella loro funzione di trasporto lipidi e pure la capacità di legarsi al sortilin è uguale in tutte le varianti. Tuttavia, le persone che portano la variante E4 hanno un rischio dodici volte più alto di sviluppare il MA rispetto a chi ha la forma E3. Circa il 15% delle persone è portatore dell'ApoE4.


“Il motivo per cui l'ApoE4 aumenta significativamente il rischio di MA è una delle questioni centrali nella ricerca di MA”, spiega il prof. Thomas Willnow, che per molti anni ha studiato lo sviluppo di malattie neurodegenerative al Max Delbrück Center for Molecular Medicine in the Helmholtz Association (MDC). Willnow è anche affiliato alla Charité - Universitätsmedizin Berlino e alla Aarhus University.

 

L'ApoE4 impedisce il riciclo del sortilin

Uno studio del laboratorio di Willnow ha ora fornito una possibile spiegazione del perché l'ApoE4 è un tale pericolo per il cervello. L'autore principale dello studio, che è stato recentemente pubblicato sulla rivista Alzheimer’s & Dementia, è il dott. Antonino Asaro del MDC. Lo studio ha trovato che nella variante E3, l'endocitosi funziona agevolmente: il sortilin vincola l'ApoE3 carico di lipidi. Dopo aver depositato il suo carico all'interno dei neuroni, il sortilin ritorna alla superficie cellulare per impegnare nuovo ApoE. Questo processo si ripete molte volte all'ora, quindi fornisce ai neuroni una quantità sufficiente di acidi grassi essenziali.


Però tutto si ferma quando è coinvolto l'ApoE4. Se il sortilin lega l'ApoE4 e lo trasporta verso l'interno del neurone, il recettore si raggruma all'interno della cellula. Non riesce più a tornare alla superficie cellulare, e il processo di endocitosi si blocca. Alla fine, sono assorbiti sempre meno acidi grassi, le cellule grigie non possono proteggere se stesse e si infiammano. Come risultato, quando arriva l'invecchiamento diventano suscettibili alla morte cellulare, e infine muoiono. Ecco che quindi aumenta drasticamente il rischio di sviluppare la demenza di Alzheimer.


“Abbiamo usato un topo modello personalizzato per simulare il metabolismo umano dei lipidi”, spiega Willnow. La sua squadra l'ha ottenuto allevando topi transgenici che producono varianti ApoE umane, ApoE3 o ApoE4. I ricercatori hanno poi studiato la composizione lipidica del cervello dei topi attraverso la spettrometria di massa, una tecnica per analizzare gli atomi e le molecole.


Hanno scoperto che la composizione lipidica era sana nel cervello di topi con ApoE3 con adeguati livelli di acidi grassi insaturi e endocannabinoidi. Al contrario, le cellule cerebrali dei topi E4 non ricevevano abbastanza lipidi. Sotto il microscopio, i ricercatori hanno visto che nei topi ApoE4 le vescicole di membrana, che normalmente riportano il sortilin dall'interno della cellula di nuovo alla sua superficie, restavano bloccate all'interno del neurone, un segno che l'ApoE4 aveva indotto il recettore a raggrupparsi.

 

Un potenziale nuovo approccio per terapie di Alzheimer

“Questa scoperta potrebbe fornire la base per una nuova strategia per trattare il MA”, dice Willnow. Le persone con la variante E4 possono essere trattate con un agente che impedisce all'ApoE4 di indurre il recettore sortilin a raggrupparsi. Tali agenti sono già stati testati in colture neuronali. Il laboratorio di Willnow al MDC, in collaborazione con il Neuroscience Research Campus dell'Università di Aarhus in Danimarca, sta ora lavorando per sviluppare tale terapeutico. La Novo Nordisk Foundation supporta la ricerca con una borsa di studio di € 7 milioni.


“Se riusciamo a sviluppare un tale farmaco, potrebbe avere senso lo screening per l'ApoE4”, dice il biologo cellulare. Si potrebbero quindi prendere misure preventive contro il danno infiammatorio delle cellule grigie nelle persone con un rischio genetico. “Ma fino ad allora preferirei non sapere quale variante ho di ApoE”.

 

 

 


Fonte: Jana Ehrhardt-Joswig in Max Delbrück Center (> English text) - Traduzione di Franco Pellizzari.

Riferimenti: Antonino Asaro, Anne-Sophie Carlo-Spiewok, Anna Malik, Michael Rothe, Carola Schipke, Oliver Peters, Joerg Heeren, Thomas Willnow. Apolipoprotein E4 disrupts the neuroprotective action of sortilin in neuronal lipid metabolism and endocannabinoid signaling. Alzheimer's & Dementia, 26 June 2020, DOI

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