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Ricerche

Il blocco dell'attività di una singola proteina ripristina la cognizione dei topi anziani

Microglia function healthy vs diseasedLe cellule cerebrali chiamate microglia formano l'esercito di spazzini del cervello, che rastrellano i frammenti di detriti cellulari. Ma il loro sotto-funzionamento nel cervello che invecchia contribuisce alla neurodegenerazione.


Ora, c'è una soluzione possibile? Bloccando con anticorpi l'attività di una proteina, investigatori della Stanford University sono riusciti a migliorare il comportamento cognitivo nei topi anziani.


Un articolo che descrive la scoperta è stato pubblicato online il 3 aprile 2019 su Nature. L'autore senior è Tony Wyss-Coray PhD, professore di neurologia e scienze neurologiche della Stanford University, nonché ricercatore del Veteran Affairs Palo Alto Health Care System, mentre il primo autore è il dottorando John Pluvinage.


Wyss-Coray sta lavorando da diversi anni sui motivi per cui il cervello perde la sua acutezza con l'avanzare dell'età. Uno degli obiettivi della sua ricerca è una classe di cellule cerebrali chiamate microglia, che sono sia cellule immunitarie del cervello che un gruppo di spazzini. Tra le tante cose che le microglia fanno per mantenere il cervello in buona salute, c'è la raccolta di frammenti di detriti cellulari e di depositi proteici che si accumulano nel corso della normale attività metabolica.


In media, le prestazioni di raccolta delle immondizie della microglia diminuiscono nel cervello che invecchia. Però non è chiaro perché ciò accade, e quanto il servizio di immondizia difettoso sia effettivamente responsabile delle perdite cognitive legate all'età. Ma secondo Wyss-Coray è abbastanza assodato che, in un modo o nell'altro, il lavoro fatto male delle microglia ha un ruolo nella neurodegenerazione:

"Molti dei geni le cui varianti ad alto rischio sono state recentemente collegate al morbo di Alzheimer (MA) sono noti per essere attivi nel cervello solo nelle microglia. Gli schemi di attivazione dei geni delle microglia sono anormali nei pazienti con MA e in altri disturbi neurodegenerativi, come il Parkinson e la sclerosi laterale amiotrofica. Pensiamo che potremmo aver scoperto un modo per rimettere in pista quelle cellule e farle funzionare come quando erano giovani".


La procedura ingerisci-e-poi-digerisci usata dalle microglia e da altri tipi di cellule immunitarie nel corpo è detta fagocitosi. Lo studio ha usato tecniche di laboratorio per identificare i geni del topo la cui attività deteriora o migliora la fagocitosi delle microglia e i cui livelli di attività aumentano o diminuiscono sostanzialmente con l'età.

 

 

Bloccare la funzionalità dei geni

Gli investigatori hanno preso circa 3.000 geni che codificano proteine ​​che, secondo loro, potrebbero essere puntati da farmaci, o che erano già stati al centro dello sviluppo di farmaci. Hanno bloccato la capacità di ciascun gene, uno alla volta, di codificare una proteina. L'obiettivo era scoprire in che modo ogni blocco influenzava la capacità delle microglia del topo in coltura di ingerire piccole particelle di lattice con marcatura fluorescente. (Più la cellula microglia splendeva, migliore era come mangiatrice di rifiuti).


"Era come esaminare i registri della società che trasporta rifiuti", ha detto Wyss-Coray. "Volevamo sapere: Sono le ruote del camion dell'immondizia ad essere difettose? I contenitori arrugginiti? Un eccesso di spazzatura imprevisto? Personale pigro o poco preparato? O la strada è in cattive condizioni?".


In un esperimento parallelo, i ricercatori hanno determinato quali di quei circa 3.000 geni sono più o meno attivi nelle microglia dall'ippocampo di topi giovani rispetto a quelli vecchi. (L'ippocampo è una struttura cerebrale, una su ciascun lato del cervello, essenziale per l'apprendimento e la memoria).


Sorprendentemente, quando gli scienziati hanno confrontato i risultati di entrambi gli esperimenti, hanno trovato un solo gene che influenzava la fagocitosi delle microglia e la cui attività nella microglia cambiava sostanzialmente con l'avanzare dell'età. Le microglia più vecchie producevano molte più copie di questo gene - un indicatore di produzione sovra-regolata della proteina per la quale il gene è uno stampo - di quanto facevano da giovani, ed eliminando la sua funzione è migliorata notevolmente la fagocitosi della microglia.


"Ora avevamo un sospetto provvisorio, un gene che non era mai stato implicato nella rimozione dei rifiuti microgliali", ha detto Wyss-Coray. Quindi si sono concentrati su questo gene, chiamato CD22, che si trova sia nei topi che negli umani.


In un esperimento successivo, la proteina CD22 è risultata tre volte più frequente sulla superficie della microglia dei topi più vecchi rispetto a quella della microglia dei topi più giovani, confermando la scoperta sull'attività genica. Queste proteine ​​potrebbero essere bloccate da anticorpi, molecole che si legano a una proteina specifica e possono essere generate in laboratorio. Gli anticorpi sono voluminosi e non penetrano facilmente nelle cellule, ma sono eccellenti per puntare le proteine ​​della superficie cellulare.

 

 

Iniettare anticorpi

Il team di Wyss-Coray ha iniettato anticorpi contro la proteina CD22 nell'ippocampo su un lato del cervello dei topi. Hanno anche iniettato anticorpi simili ('fittizi') che erano incapaci di legarsi alla CD22 nell'ippocampo del lato opposto.


Insieme agli anticorpi, gli scienziati hanno somministrato frammenti di mielina marcati con fluorescenza. Questa sostanza ricopre numerose cellule nervose, per le quali fornisce isolamento. Ma i detriti di mielina si accumulano nel cervello che invecchia e hanno dimostrato di sopraffare la capacità delle microglia di eliminarli.


Wyss-Coray e i suoi associati hanno scoperto che, 48 ore dopo, i frammenti di mielina iniettati nell'ippocampo dei topi erano molto meno prevalenti sul lato in cui avevano somministrato anticorpi bloccanti CD22 piuttosto che anticorpi 'fittizi'. "Le microglia sono le uniche cellule nel cervello dei topi che esprimono effettivamente la proteina CD22, quindi questa differenza è probabilmente dovuta all'effetto degli anticorpi anti-CD22 sulle microglia", ha detto Pluvinage.


I ricercatori hanno condotto esperimenti analoghi, sostituendo una proteina chiamata amiloide-beta (il cui accumulo nel cervello è un segno distintivo del MA) e quella chiamata alfa-sinucleina (un'altra proteina similmente associata al Parkinson). In entrambi i casi, le microglia esposte agli anticorpi bloccanti il ​​CD22 sono andate meglio delle loro simili sul lato opposto del cervello a ingerire le sostanze legate alla neurodegenerazione.


Quindi, i ricercatori hanno allungato il periodo di esposizione da 48 ore a un mese intero. Hanno riconfigurato la loro tecnica di iniezione per fornire una infusione continua di anticorpi anti CD22 su entrambi i lati del cervello durante questo periodo. Insieme a una serie di risultati coerenti con quelli precedenti, il team di Wyss-Coray ha osservato che i topi vecchi trattati con queste infusioni hanno superato i coetaneoi di controllo su due diversi test di apprendimento e memoria comunemente usati per valutare le capacità cognitive dei topi.


"I topi sono diventati più intelligenti", ha detto Wyss-Coray. "Il blocco della CD22 sulle loro microglia ha ripristinato la loro funzione cognitiva al livello dei topi più giovani. La CD22 è un nuovo obiettivo che pensiamo possa essere sfruttato per il trattamento di malattie neurodegenerative".

 

 

 


Fonte: Bruce Goldman in Stanford Medicine (> English text) - Traduzione di Franco Pellizzari.

Riferimenti: John V. Pluvinage, Michael S. Haney, Benjamin A. H. Smith, Jerry Sun, Tal Iram, Liana Bonanno, Lulin Li, Davis P. Lee, David W. Morgens, Andrew C. Yang, Steven R. Shuken, David Gate, Madeleine Scott, Purvesh Khatri, Jian Luo, Carolyn R. Bertozzi, Michael C. Bassik, Tony Wyss-Coray. CD22 blockade restores homeostatic microglial phagocytosis in ageing brains. Nature, 3 Apr 2019, DOI: 10.1038/s41586-019-1088-4

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