Ricerche

Un gruppo di investigatori del Massachusetts General Hospital (MGH) sta proponendo che puntare i checkpoint [punti di controllo] immunitari (molecole che regolano l'attività del sistema immunitario) nelle cellule immunitarie chiamate microglia potrebbe ridurre gli aspetti infiammatori di malattie neurodegenerative importanti come l'Alzheimer, il Parkinson e la sclerosi laterale amiotrofica (SLA).

Nello studio di revisione pubblicato nel numero di ottobre di Nature Neuroscience, descrivono come l'attività incontrollata delle microglia contribuisce alla neurodegenerazione in queste e in altre condizioni neurodegenerative.

"Le microglia hanno tre funzioni essenziali: una funzione 'sentinella' che rileva e percepisce i cambiamenti all'interno del cervello, una funzione 'nutritiva' che promuove il benessere dei neuroni attraverso azioni come la rimozione di cellule morenti e detriti, e una funzione 'guerriera' che difende il cervello da infezioni e tossine", spiega Joseph El Khoury MD, del Centro Immunologia e Malattie Infiammatorie e della Divisione Malattie Infettive del MGH, autore senior del rapporto. "Nel cervello sano, i checkpoint immunitari delle microglia mantengono sotto controllo la funzione 'guerriero'. L'interruzione di questi punti di controllo avvia o promuove la neurodegenerazione".

Anche se conosciamo da molto tempo le microglia come le cellule immunitarie innate del cervello, il team del MGH è il primo a delineare queste tre funzioni, in base ai modelli di espressione genica all'interno delle cellule. Dopo aver dettagliato come le microglia svolgono queste funzioni, gli autori esaminano come i processi possono andare male in diversi disturbi neurodegenerativi:

• Nell'Alzheimer, le microglia si accumulano intorno alle placche di amiloide-beta e le mutazioni in diversi geni della microglia possono aumentare il rischio di sviluppare la malattia. L'incapacità della microglia di stare al passo con la produzione persistente di amiloide-beta porta al rilascio di fattori infiammatori che compromettono ulteriormente le funzioni di 'nutrimento' delle cellule, trasformandole infine in una forma associata alla malattia che induce una neuroinfiammazione persistente e dannosa;
• Nel Parkinson, sappiamo che le microglia attivate sono abbondanti nella substantia nigra, la struttura cerebrale che è danneggiata dalla malattia. Gli studi PET hanno mostrato una microglia infiammatoria diffusa all'inizio del decorso della malattia e le prove suggeriscono che lo stesso tipo di 'spada a doppio taglio' dell'Alzheimer (in cui inizialmente le microglia protettive sfuggono alla regolazione, portando a neuroinfiammazione dannosa persistente) è presente anche nel Parkinson.
• Nella SLA, le microglia infiammatorie sono state trovate vicino a neuroni feriti nel cervello dei pazienti. In un topo modello portatore di un gene mutante SOD1 (uno dei vari geni che, se mutati, possono causare forme ereditarie di SLA) la microglia è risultata protettiva all'inizio della malattia ma neurotossica negli stadi successivi.

Gli investigatori descrivono anche come la microglia inizialmente protettiva può sfuggire alla regolazione e diventare dannosa nella sclerosi multipla, nell'Huntington e in molte altre condizioni neurodegenerative.

Il team ha identificato 3 potenziali punti di controllo immunitario nelle microglia:

1. Trem2, che regola tutte e tre le funzioni;
2. Cx3cr1, che regola le funzioni sentinella e nutrice e il percorso della progranulina, che regola anche le funzioni sentinella e nutrice; l'evidenza indica la disregolazione sia di Trem2 che di progranulina nell'Alzheimer, nella SLA e in altri disturbi;
3. Cx3cr1, noto per alterare il decorso della malattia in modelli animali di Alzheimer, Parkinson, SLA e altri disturbi.

Mentre le terapie del sistema immunitario per il controllo del cancro (scoperte per cui è stato di recente assegnato il Premio Nobel per la medicina) sono progettate per inibire i checkpoint che impediscono al sistema immunitario di attaccare le cellule tumorali, nelle malattie neurodegenerative l'obiettivo sarebbe quello di attivare i checkpoint che potrebbero ridurre e potenzialmente eliminare la neuroinfiammazione fuori controllo, restituendo le microglia al loro stato neuroprotettivo sano.

El Khoury, professore associato di Medicina alla Harvard Medical School e i suoi colleghi, stanno ora lavorando per migliorare la comprensione di come le microglia contribuiscono alla neurodegenerazione.

Egli afferma:

"È essenziale analizzare gli schemi della trascrizione e della regolazione del gene microgliale in diversi stati patologici, capire come questi schemi possono essere alterati dall'invecchiamento e dalla progressione della malattia e capire la correlazione di tali cambiamenti con il comportamento microgliale.

"L'estensione degli studi da modelli animali ai pazienti umani rimane una sfida che richiederà lo sviluppo di nuovi modelli cellulari affidabili basati su campioni di pazienti e tecnologie aggiuntive per la scansione e l'analisi. E dobbiamo fare un importante passo avanti sviluppando nuove tecniche per incorporare le microglia in organoidi tridimensionali, organi miniaturizzati cresciuti da tessuti viventi".