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Approfondito il ruolo del gene APOE4 e come trasformarlo nella forma benigna

Approfondito il ruolo del gene APOE4 e come trasformarlo nella forma benignaLe cellule tipo microglia (rosse) non eliminano le proteine amiloidi (verdi) dal tessuto cerebrale.

Le persone con una variante genetica chiamata APOE4 hanno un rischio più elevato di sviluppare il morbo di Alzheimer (MA) ad esordio tardivo: l'APOE4 è tre volte più comune tra i malati di MA rispetto alla popolazione generale.


Tuttavia, si sa poco sul perché questa versione del gene APOE, che di norma è coinvolta nel metabolismo e nel trasporto di molecole di grassi come il colesterolo, conferisce un rischio più elevato per il MA.


Per chiarire la questione, i neuroscienziati del MIT hanno condotto uno studio completo dell'APOE4 e della forma più comune del gene, l'APOE3. Studiando le cellule cerebrali derivate da un tipo di cellule staminali umane indotte, i ricercatori hanno scoperto che l'APOE4 promuove l'accumulo della proteina amiloide-beta che causa le placche caratteristiche osservate nel cervello dei malati di MA.


"L'APOE4 influenza ogni tipo di cellula che abbiamo studiato, facilitando lo sviluppo della patologia del MA, in particolare l'accumulo di amiloide", dice Li-Huei Tsai, direttore dell'Istituto Picower del MIT e autore senior dello studio.


I ricercatori hanno anche scoperto che potevano eliminare i segni dell'Alzheimer nelle cellule cerebrali con APOE4 modificando il gene e trasformarlo nella variante APOE3. Yuan-Ta Lin, scienziato ricercatore dell'Istituto Picower e l'ex postdoc Jinsoo Seo sono i primi autori della ricerca, apparsa su Neuron online ieri 31 maggio.

 

Accumulo di amiloide

L'APOE, detta anche apolipoproteina E, è disponibile in tre varianti: 2, 3 e 4. L'APOE si lega al colesterolo e ai lipidi negli ambienti cellulari, consentendo alle cellule di assorbire i lipidi. Nel cervello, le cellule chiamate astrociti producono lipidi, che vengono poi secreti e assorbiti dai neuroni con l'aiuto dell'APOE.


Nella popolazione generale, circa l'8% delle persone ha l'APOE2, il 78% ha l'APOE3 e il 14% ha l'APOE4. Tuttavia, tra le persone con MA non familiare ad insorgenza tardiva (che rappresenta il 95% di tutti i casi), il profilo è molto diverso: solo il 4% ha APOE2 e la percentuale con APOE3 scende al 60%. L'APOE4 mostra un aumento drammatico: il 37% dei pazienti con MA ad esordio tardivo sono portatori di questa versione del gene.


"L'APOE4 è di gran lunga il gene di rischio più significativo per il MA sporadico ad insorgenza tardiva", afferma Tsai. "Tuttavia, nonostante ciò, non ci sono state molte ricerche su questo. Non abbiamo ancora una buona idea del perché l'APOE4 aumenti il ​​rischio di malattia". Studi precedenti avevano dimostrato che le persone con il gene APOE4 hanno livelli più alti di proteine ​​amiloidi, ma si sa poco sul perché.


In questo studio, il team del MIT si è proposto di rispondere a questa domanda usando cellule staminali pluripotenti indotte dall'uomo, cellule staminali derivate dalla pelle o da altri tipi di cellule. E' riuscito a indurre quelle cellule staminali a differenziarsi in tre diversi tipi di cellule cerebrali: neuroni, astrociti e microglia.


Usando il sistema di modifica genica CRISPR / Cas9, i ricercatori hanno convertito geneticamente l'APOE3 in cellule staminali derivate da un soggetto sano in APOE4. Poiché le cellule erano geneticamente identiche, ad eccezione del gene APOE, qualsiasi differenza vista tra loro poteva essere attribuita a quel gene.


Nei neuroni, i ricercatori hanno scoperto che le cellule che esprimono APOE3 e APOE4 differivano nell'espressione di centinaia di geni: circa 250 geni avevano attività più bassa e 190 l'avevano più alta nelle cellule con APOE4. Negli astrociti, i numeri erano ancora più alti, ma erano i più alti di tutti nelle microglia: nelle microglia con APOE4, più di 1.100 geni mostravano una ridotta attività, mentre 300 diventavano più attivi.


Questi cambiamenti genetici si sono tradotti anche in differenze nel comportamento delle cellule. I neuroni con APOE4 formavano più sinapsi e secernevano livelli più alti di proteina amiloide. Negli astrociti con APOE4, i ricercatori hanno scoperto che il metabolismo del colesterolo era altamente disregolato. Le cellule producevano il doppio di colesterolo degli astrociti APOE3 e la loro capacità di rimuovere le proteine ​​amiloidi dall'ambiente circostante era compromessa drasticamente.


Le microglia ne erano colpite allo stesso modo. Queste cellule, la cui  funzione normale è aiutare a rimuovere le sostanze estranee, comprese le proteine ​​amiloidi e i patogeni come i batteri, diventavano molto più lente in questo compito quando avevano il gene APOE4.


I ricercatori hanno anche scoperto che si può invertire la maggior parte di questi effetti usando il CRISPR / Cas9 per convertire il gene APOE4 in APOE3 nelle cellule cerebrali derivate da cellule staminali indotte, di un paziente con MA ad esordio tardivo.

 

Distruggere il comportamento delle cellule

In un altro esperimento, i ricercatori hanno creato "organoidi" tridimensionali, o cervelli in miniatura, da cellule con geni che sono noti per causare il MA ad esordio precoce. Questi organoidi avevano alti livelli di aggregati amiloidi, ma quando erano esposti alla microglia con APOE3, la maggior parte degli aggregati veniva eliminata. Al contrario, la microglia con APOE4 non ha eliminato in modo efficiente gli aggregati.


Tsai ha detto che crede che l'APOE4 può distruggere percorsi specifici di segnalazione all'interno delle cellule cerebrali, portando ai cambiamenti nel comportamento che i ricercatori hanno visto in questo studio. "Da questo profilo di espressione genica, possiamo arrivare a determinate vie di segnalazione che sono disregolate dall'APOE4", dice. "Penso che questo possa sicuramente rivelare potenziali obiettivi per un intervento terapeutico".


I risultati suggeriscono anche che, se la tecnologia di modifica genetica potesse essere usata negli esseri umani (come molte aziende di biotecnologia stanno cercando di fare), potrebbe diventare un modo per curare i malati di MA portatori del gene APOE4: "Se riesci a convertire il gene da E4 a E3, molte delle caratteristiche associate al MA possono essere ridotte", afferma Tsai.


Li Gan, professore di neurologia all'Università della California di San Francisco, afferma che i risultati migliorano in modo significativo la conoscenza degli scienziati del ruolo dell'APOE nel MA, in particolare dal momento che molti dei precedenti studi sul gene sono stati condotti su topi.


"L'importanza dell'APOE non può essere sopravvalutata", afferma Gan, che non è stato coinvolto nella ricerca. "Questo studio è molto interessante perché l'APOE4 è il fattore di rischio più predominante per il MA, e questo è il primo studio che ha confrontato sistematicamente E3 ed E4 nelle cellule umane".

 

 

 


Fonte: Massachusetts Institute of Technology (> English text) - Traduzione di Franco Pellizzari.

Riferimenti: Yuan-Ta Lin, Jinsoo Seo, Fan Gao, Heather M. Feldman, Hsin-Lan Wen, Jay Penney, Hugh P. Cam, Elizabeta Gjoneska, Waseem K. Raja, Jemmie Cheng, Richard Rueda, Oleg Kritskiy, Fatema Abdurrob, Zhuyu Peng, Blerta Milo, Chung Jong Yu, Sara Elmsaouri, Dilip Dey, Tak Ko, Bruce A. Yankner, Li-Huei Tsai. APOE4 Causes Widespread Molecular and Cellular Alterations Associated with Alzheimer’s Disease Phenotypes in Human iPSC-Derived Brain Cell Types. Neuron, Published online: 31 May 2018 DOI: 10.1016/j.neuron.2018.05.008

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