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Addio 'granuli di stress': studio amplia le possibilità di trattare le malattie neurologiche
Catene di ubiquitina idrata USP5 e USP13 in granuli di stress. Queste reazioni sono necessarie per un dissassemblaggio efficiente dei granuli di stress dopo lo stress. (Fonte: Journal of Cell Science)Dei biologi cellulari hanno approfondito la comprensione di proteine associate alle malattie neurodegenerative, con la possibilità di aprire nuovi approcci terapeutici per disturbi come il morbo di Alzheimer, il Parkinson e la sclerosi laterale amiotrofica (SLA), tra gli altri.
Ricercatori giapponesi hanno acquisito preziose informazioni sui "granuli di stress": gruppi di RNA e proteine che si formano quando le cellule sono stressate da fattori come calore, tossine e virus.
Poiché i granuli di stress sono collegati a una serie di malattie neurodegenerative, capire come si formano e come possono essere ridotti è di grande interesse per il mondo medico. Il loro studio, pubblicato nel Journal of Cell Science, rivela il ruolo importante di due enzimi nel disassemblare i granuli di stress.
Questi due enzimi, chiamati USP5 e USP13, appartengono a un gruppo di circa 100 deubiquitilasi conosciute, la cui funzione si ritiene sia il taglio delle catene di ubiquitina [1] all'interno dei granuli di stress.
Lo studio è il culmine di oltre cinque anni di lavoro del team, che include Masayuki Komada, Toshiaki Fukushima e Shunsuke Matsumoto del Tokyo Institute of Technology (Tokyo Tech). Il primo autore Xuan Xie, studente di dottorato nel laboratorio di Komada, ha descritto come sono arrivati al loro momento "eureka" in un'intervista alla rivista.
Come primo passo, i ricercatori hanno dimostrato che USP5 e USP13 sono reclutati preferenzialmente in granuli da stress indotti dal calore: "Abbiamo scoperto che i granuli di stress indotti dal calore contengono catene di ubiquitina, molto più che nei granuli di stress indotti da altri fattori di stress", spiega Fukushima. "Questo implica che le catene di ubiquitina potrebbero reclutare USP5 e USP13 ai granuli dello stress".
È importante sottolineare che, poiché le catene di ubiquitina si trovano spesso nei granuli di stress nelle malattie neurodegenerative, i granuli di stress indotti dal calore hanno fornito un buon modello per ulteriori indagini.
Successivamente, il team ha confrontato ciò che accade alle cellule con shock termico con e senza i due enzimi. Le cellule sono state esposte ad una temperatura di 44°C per un'ora e sono ritornate a 37°C per un'ora. Durante il periodo di recupero, nelle cellule prive di USP5 e USP13, il team ha scoperto che è stato ritardato lo smantellamento dei granuli di stress. Nello specifico, nelle cellule contenenti USP5 e USP13, la percentuale di cellule con granuli di stress è scesa al 14%, mentre questa percentuale era del 60% o più nelle cellule senza i due enzimi.
I risultati suggeriscono che la presenza di USP5 e USP13 è fondamentale per lo smontaggio dei granuli di stress. Sebbene i meccanismi esatti debbano ancora essere determinati, i ricercatori propongono che l'USP5 idrolizzi o "tagli" catene di ubiquitina non ancorate, mentre l'USP13 taglia le catene di ubiquitina coniugate alle proteine [2]. "Abbiamo concluso che entrambe le reazioni sono necessarie perché ci sia una efficace destabilizzazione dei granuli di stress", afferma Fukushima.
Lo studio potrebbe portare allo sviluppo di "enzimi deubiquitinanti artificiali", che potrebbero avere un profondo impatto sui futuri trattamenti medici. Lo sviluppo di enzimi innovativi che "possiedono un'alta attività e mostrano una localizzazione specifica ai granuli di stress" è un'impresa che potrebbe essere raggiunta in cinque anni, aggiunge Fukushima.
Termini tecnici
[1] Catene di Ubiquitina: catene di piccole proteine regolatrici chiamate ubiquitina che si trovano ovunque nelle cellule eucariotiche.
[2] Coniugate alle proteine: si riferisce al modo in cui alcune catene di ubiquitina sono legate alle proteine, invece di essere disancorate, all'interno dei granuli di stress. Uno dei prossimi obiettivi del team è identificare queste proteine bersaglio.
Fonte: Tokyo Institute of Technology (> English text) - Traduzione di Franco Pellizzari.
Riferimenti: Xuan Xie, Shunsuke Matsumoto, Akinori Endo, Toshiaki Fukushima, Hiroyuki Kawahara, Yasushi Saeki, Masayuki Komada. Deubiquitylases USP5 and USP13 are recruited to and regulate heat-induced stress granules through their deubiquitylating activities. Journal of Cell Science, 2018; 131 (8): jcs210856 DOI: 10.1242/jcs.210856
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