Nell'immagine i neuroni nella regione CA3 dell'ippocampo, che è importante per la codifica e il recupero della memoria. I nuclei dei neuroni CA3 sono marcati in verde e i loro dendriti in rosso, e i piccoli frammenti di verde sopra rappresentano gli assoni che collegano i neuroni del giro dentato a quelli della CA3. (Fonte: Lin Lab)

I neuroscienziati del MIT hanno scoperto un percorso cellulare che consente a sinapsi specifiche di diventare più forti durante la formazione della memoria. I risultati forniscono una prima idea del meccanismo molecolare mediante il quale codifichiamo i ricordi a lungo termine in una regione dell'ippocampo chiamata CA3.

I ricercatori hanno scoperto che la proteina Npas4 (identificata in precedenza come un controllore primario dell'espressione genica innescata dall'attività neuronale) controlla la forza delle connessioni tra i neuroni nella CA3 e quelli in un'altra parte dell'ippocampo chiamata giro dentato. Senza la Npas4, i ricordi a lungo termine non possono formarsi.

"Il nostro studio identifica un meccanismo sinaptico dipendente dall'esperienza per la codifica della memoria in CA3 e fornisce la prima prova di un percorso molecolare che lo controlla selettivamente", ha detto Yingxi Lin, professoressa associata di scienze cognitive e cerebrali e membro del McGovern Institute for Brain Research del MIT. La Lin è l'autrice senior dello studio, apparso l'8 febbraio su Neuron e il primo autore è lo scienziato ricercatore Feng-Ju (Eddie) Weng.

Forza sinaptica

I neuroscienziati sanno da tempo che il cervello codifica i ricordi alterando la forza delle sinapsi o delle connessioni tra i neuroni. Ciò richiede le interazioni tra molte proteine ​​presenti sia nei neuroni presinaptici (che inviano informazioni su un evento) che in quelli postsinaptici (che ricevono le informazioni).

I neuroni nella regione CA3 hanno un ruolo cruciale nella formazione della memoria contestuale, i ricordi che collegano un evento con il luogo in cui è avvenuto, o con altre informazioni contestuali come il tempo o le emozioni. Questi neuroni ricevono sgnali sinaptici da tre percorsi diversi e gli scienziati hanno ipotizzato che uno di questi segnali, dal giro dentato, sia fondamentale per codificare nuovi ricordi contestuali. Tuttavia, non si conosceva il meccanismo di come queste informazioni sono codificate.

In uno studio pubblicato nel 2011, la Lin e i colleghi hanno scoperto che il Npas4, un gene che viene attivato immediatamente dopo nuove esperienze, sembra agire come controllore primario del programma di espressione genica richiesto per la formazione della memoria a lungo termine. Hanno anche scoperto che il Npas4 è più attivo nella regione CA3 dell'ippocampo durante l'apprendimento.

Questa attività era già nota per essere necessaria per un rapido apprendimento contestuale, come quello richiesto durante un tipo di compito chiamato 'condizionamento della paura contestuale'. Durante il condizionamento, i topi ricevono una leggera scossa elettrica quando entrano ed esplorano una camera specifica. In pochi minuti, i topi imparano a temere la camera, e la volta successiva che entrano, si bloccano.

Quando i ricercatori hanno eliminato il gene Npas4, hanno scoperto che i topi non ricordavano l'evento spaventoso. Hanno anche trovato lo stesso effetto quando hanno eliminato il gene solo nella regione CA3 dell'ippocampo. Ma eliminarlo da altre parti dell'ippocampo non ha avuto alcun effetto sulla memoria.

Nel nuovo studio, i ricercatori hanno esplorato in modo più dettagliato come il Npas4 esercita i suoi effetti. Il laboratorio di Lin aveva in precedenza sviluppato un metodo che consente di marcare in modo fluorescente i neuroni della CA3 che sono attivati ​​durante questo condizionamento della paura. Utilizzando lo stesso processo di condizionamento della paura, i ricercatori hanno dimostrato che, durante l'apprendimento, alcuni input sinaptici dei neuroni CA3 sono rafforzati, ma non altri. Inoltre, questo rafforzamento richiede il Npas4.

Gli input rafforzati in modo selettivo provengono da un'altra parte dell'ippocampo chiamata giro dentato. Questi segnali trasmettono informazioni sulla posizione in cui si è verificata l'esperienza spaventosa.

Senza il Npas4, le sinapsi che arrivavano dal giro dentato alla CA3 non riuscivano a rafforzarsi e i topi non potevano formare ricordi dell'evento. Ulteriori esperimenti hanno rivelato che questo rafforzamento è richiesto specificamente per la codifica della memoria, non per il recupero di memorie già formate. I ricercatori hanno anche scoperto che la perdita di Npas4 non influenza gli input sinaptici che i neuroni CA3 ricevono da altre fonti.

Kimberly Raab-Graham, professore associato di fisiologia e farmacologia alla Wake Forest University, non coinvolto nello studio, afferma che i ricercatori hanno usato una varietà impressionante di tecniche per dimostrare inequivocabilmente che la formazione della memoria contestuale è strettamente controllata dalla Npas4: "Il risultato principale dello studio è che la memoria contestuale è guidata da un singolo circuito e arriva a un singolo fattore di trascrizione. Quando hanno eliminato il fattore di trascrizione, hanno rimosso la formazione contestuale della memoria e potevano ripristinarla aggiungendo il fattore di trascrizione".

Manutenzione delle sinapsi

I ricercatori hanno anche identificato uno dei geni che il Npas4 controlla per esercitare questo effetto sulla forza della sinapsi. Questo gene, chiamato plk2, è coinvolto nel restringimento delle strutture postsinaptiche.

Il Npas4 attiva il plk2, riducendo quindi la dimensione e la forza della sinapsi. Ciò suggerisce che il Npas4 stesso non rafforza le sinapsi, ma le mantiene in uno stato che consente loro di essere rafforzate quando necessario. Senza il Npas4, le sinapsi diventano troppo forti e quindi non possono essere indotte a codificare i ricordi rafforzandoli ulteriormente.

"Quando si toglie il Npas4, la forza sinaptica è quasi satura", afferma la Lin. "E poi quando ha luogo l'apprendimento, anche se le cellule di codifica della memoria possono essere marcate in modo fluorescente, non si vede più il rafforzamento di quelle connessioni".

In un lavoro futuro, la Lin spera di studiare in che modo il circuito che collega il giro dentato alla CA3 interagisce con altri percorsi richiesti per il recupero della memoria. "In qualche modo c'è un po' di diafonia tra i diversi percorsi, così che, una volta archiviate le informazioni, possono essere recuperate da altri stimoli", dice.