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La superattività del guardiano della stabilità del genoma è legata alla morte dei neuroni
L'istone1, un guardiano della stabilità del genoma (Foto: Shutterstock 290619698)
Una nuova ricerca suggerisce un'associazione tra il BRCA1 iperattivo e citosolico, il principale custode della stabilità genomica, e la morte dei neuroni nel morbo di Alzheimer (MA).
Il BRCA1 (gene oncosoppressore, protegge la cellula dall'accumulo di mutazioni potenzialmente tumorali) sovraregolato è associato sia alla risposta aberrante al danno del DNA (DDR) sia alla disfunzione della presenilina 1 (PS1).
I risultati supportano l'ipotesi che lo stress genotossico manifestato, tra gli altri, dall'attivazione della DDR e dalla destabilizzazione dei punti di controllo del ciclo cellulare, causa la morte neuronale nel MA.
Il MA è un disturbo neurodegenerativo che si manifesta con la perdita significativa e progressiva di neuroni e delle loro connessioni sinaptiche, che alla fine porta a una compromissione grave delle funzioni cognitive. Il fattore patogeno critico nel MA è l'amiloide-beta, depositato in placche nella fase tardiva della malattia, ma estremamente pericoloso sotto forma di oligomeri già nelle prime fasi.
Dall'altra parte, è noto che gli stress genotossico e ossidativo sono i principali fattori che inducono percorsi molecolari che guidano i neuroni fino alla morte, determinando una perdita significativa di massa cerebrale.
Uno studio congiunto polacco / svedese pubblicato nel Journal of Alzheimer's Disease si è proposto di identificare il fattore molecolare che lega la teoria dello stress amiloide e dello stress ossidativo nella patogenesi del MA.
Michalina Wezyk PhD, senior post-doc presso il Centro di ricerca medica di Mossakowski, ha detto:
"Il BRCA1 sembra essere un nuovo importante giocatore che sottende le basi molecolari della morte neuronale nel MA. Il BRCA1 è sovraattivato e ri-localizzato nel citosol, un fatto anomalo per le sue funzioni nella riparazione del DNA.
Da un lato, il BRCA1 può essere coinvolto nella induzione del rientro del ciclo cellulare dei neuroni post mitotici, che li porta alla segnalazione pro-morte.
Dall'altro, il BRCA1 come attore del sistema di degradazione del proteasoma può essere coinvolto nell'elaborazione aberrante della presenilina 1 coinvolta nella deposizione di peptidi patogeni dell'amiloide-beta".
"Il BRCA1 può quindi costituire un legame molecolare tra patologia dell'amiloide e stress ossidativo con le sue conseguenze nel cervello di MA".
I ricercatori hanno ottenuto dati da linee cellulari di fibroblasti cutanei e neuroni derivati da cellule staminali pluripotenti indotte, stabiliti da pazienti con MA ad esordio precoce. I pazienti sono stati reclutati all'Ospedale Clinico Centrale del Ministero dell'Interno e dell'Amministrazione a Varsavia, al Centro Alzheimer della Wroclaw Medical University e all'Università di Scienze Mediche di Poznan. Le linee cellulari sono state stabilite al Centro Ricerca Medica Mossakowski e al Karolinska Institutet, in collaborazione con il laboratorio della Dott.ssa Anna Falk.
Il gruppo esaminato comprendeva sei pazienti con MA ad esordio precoce, tra i 36 e i 58 anni di età, e 16 uomini e donne cognitivamente normali, di età compresa tra 55 e 81 anni, neuropsicologicamente sani e con nessun record familiare di disturbi neurologici.
Il team ha riscontrato un aumento del contenuto della proteina BRCA1 rilocalizzata sul citosol e anormalmente iperattiva nei fibroblasti e nei neuroni di MA. Ciò si correlava all'accumulo di amiloide-beta, osservato soprattutto nei neuroni, così come alla localizzazione cellulare alterata e allo schema alterato di elaborazione della presenilina 1 (aumento dell'ubiquitinazione).
I risultati suggeriscono che il BRCA1 può interagire o influenzare l'elaborazione e di conseguenza le funzioni della presenilina 1. Dall'altra parte, l'attivazione del BRCA1 è correlata al reclutamento di molti giocatori nella risposta al danno del DNA e ai punti di controllo del ciclo cellulare, osservati nei fibroblasti e parzialmente nei neuroni (valutato in base all'attivazione di alcuni marcatori di rientro nel ciclo cellulare).
Questi risultati indicano un duplice meccanismo d'azione del BRCA1, sia a livello dell'elaborazione dell'amiloide che a livello della risposta allo stress genotossico / ossidativo che si verifica nei neuroni del MA. Questi studi indicano numerosi elementi regolatori del ciclo cellulare, che sono deregolati nel processo di neurodegenerazione.
Pertanto, questi studi vanno di pari passo con la crescente tendenza della correlazione inversa tra la possibilità di contrarre il cancro e la malattia neurodegenerativa.
La Wezyk e i colleghi indicano un'ulteriore necessità di ricerca per identificare possibili applicazioni terapeutiche rivolte al BRCA1 a seconda delle diverse fasi del MA, specialmente proprio all'inizio.
Fonte: IOS Press via EurekAlert! (> English text) - Traduzione di Franco Pellizzari.
Riferimenti: Michalina Wezyk, Aleksandra Szybinska, Joanna Wojsiat, Marcelina Szczerba, Kelly Day, Harriet Ronnholm, Malin Kele, Mariusz Berdynski, Beata Peplonska, Jakub Piotr Fichna, Jan Ilkowski, Maria Styczynska, Anna Barczak, Marzena Zboch, Anna Filipek-Gliszczynska, Krzysztof Bojakowski, Magdalena Skrzypczak, Krzysztof Ginalski, Michal Kabza, Izabela Makalowska, Maria Barcikowska-Kotowicz, Urszula Wojda, Anna Falk, Cezary Zekanowski. Overactive BRCA1 Affects Presenilin 1 in Induced Pluripotent Stem Cell-Derived Neurons in Alzheimer’s Disease. Journal of Alzheimer's Disease, vol. 62, no. 1, pp. 175-202, 2018 DOI: 10.3233/JAD-170830
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