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Identificato il 'boia' delle cellule cerebrali al lavoro su ictus, lesioni cerebrali e neurodegenerazioni



Identificato il 'boia' delle cellule cerebrali al lavoro su ictus, lesioni cerebrali e neurodegenerazioniNonostante ictus, lesioni e persino malattie neurodegenerative come l'Alzheimer abbiano un innesco diverso, sembra che della morte delle cellule cerebrali in tali malattie sia responsabile una stessa catena di eventi molecolari.


Ricercatori della Johns Hopkins dicono ora di aver individuato la proteina che sta alla fine di quella catena di eventi, una proteina che dà il colpo fatale, il taglio del DNA della cellula.


Secondo loro la scoperta apre una nuova strada potenziale per lo sviluppo di farmaci per prevenire, fermare o indebolire il processo di quelle malattie.


Un rapporto sulla ricerca è apparso il 7 ottobre sulla rivista Science.


I nuovi esperimenti, condotti in cellule cresciute in laboratorio, si basano sul precedente lavoro dei partner di ricerca Ted Dawson MD/PhD, ora direttore dell'Institute for Cell Engineering della Johns Hopkins University, e Valina Dawson PhD, professoressa di neurologia.


I loro gruppi di ricerca hanno scoperto che, nonostante abbiano cause e sintomi molto diversi, lesioni, ictus, Alzheimer, Parkinson e la rara malattia genetica fatale di Huntington condividono il meccanismo di una forma specifica di morte "programmata" delle cellule cerebrali, che hanno chiamato parthanatos, nome che deriva dalla personificazione della morte nella mitologia greca e da PARP, un enzima coinvolto nel processo.


"Non riesco a dire quanto è importante questa forma di morte cellulare; ha un ruolo in quasi tutte le forme di danno cellulare", dice Ted Dawson. Il suo gruppo di ricerca, e quello di Valina Dawson, ci hanno messo anni per delineare ciascuno degli anelli della catena parthanatos di eventi e i ruoli delle proteine ​​coinvolte.


Lo studio attuale, dicono, ha completato la catena. Dagli studi precedenti, i ricercatori sapevano che quando una proteina chiamata «fattore mitocondriale che induce l'apoptosi» (AIF - mitochondrial apoptosis-inducing factor), lascia il suo solito posto nei mitocondri produttori di energia della cellula e si sposta nel nucleo, essa provoca il taglio del genoma ospitato nel nucleo e la conseguente morte cellulare.


Ma l'AIF in sè stesso, dicono, non può tagliare il DNA. Allora il borsista postdottorato Yingfei Wang PhD, ora professoressa assistente all'Università del Texas Southwestern, ha usato un chip di proteine ​​per selezionare tra migliaia di proteine ​​umane quelle che interagiscono più fortemente con l'AIF. Lavorando con 160 delle candidate da lei scoperte, ha poi usato molecole personalizzate chiamate «piccole RNA interferenti» per bloccare la produzione di ognuna di queste proteine​, una per una, nelle cellule umane cresciute in laboratorio, per vedere se così facendo poteva prevenire la morte cellulare.


Una delle 160 proteine, chiamata «fattore inibitorio della migrazione dei macrofagi» (MIF), è uscita vincitrice. "Abbiamo scoperto che l'AIF si lega al MIF e lo trasporta nel nucleo, dove il MIF sminuzza il DNA", dice Ted Dawson. "Pensiamo che sia la fase finale dell'esecuzione nel parthanatos".


Il gruppo riferisce che nel lavoro ancora da pubblicare, ha anche identificato alcuni composti chimici che bloccano l'azione del MIF nelle cellule cresciute in laboratorio, proteggendole dal parthanatos. Dawson dice che prevede di testare questi composti negli animali, e di modificarli per massimizzare la loro sicurezza ed efficacia.


Egli avverte che, anche se il parthanatos è noto per causare la morte delle cellule in molte condizioni del cervello, la capacità del MIF di tagliare il DNA è stata finora collegata in modo definitivo solo con l'ictus; quando il gene MIF è stato disattivato nei topi, i danni causati da un ictus si sono ridotti drasticamente. "Siamo interessati a scoprire se il MIF è coinvolto anche nel Parkinson, nell'Alzheimer e nelle altre malattie neurodegenerative", dice. Se sarà così, e se un inibitore del MIF avrà successo nei test, potrebbero esserci implicazioni per il trattamento di molte condizioni, dice.

 

 

 


Fonte: Johns Hopkins Medicine via Newswise (> English text) - Traduzione di Franco Pellizzari.

Riferimenti: Y. Wang, R. An, G. K. Umanah, H. Park, K. Nambiar, S. M. Eacker, B. Kim, L. Bao, M. M. Harraz, C. Chang, R. Chen, J. E. Wang, T.-I. Kam, J. S. Jeong, Z. Xie, S. Neifert, J. Qian, S. A. Andrabi, S. Blackshaw, H. Zhu, H. Song, G.-l. Ming, V. L. Dawson, T. M. Dawson. A nuclease that mediates cell death induced by DNA damage and poly(ADP-ribose) polymerase-1. Science, 2016; 354 (6308): aad6872 DOI: 10.1126/science.aad6872

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