Questo schema mostra come gli oligomeri di amiloide-beta (Aß), il complemento e le microglia lavorano insieme per indurre la perdita di sinapsi nel cervello di Alzheimer pre-placca. Gli oligomeri di Aß attivano le molecole del complemento (C1q e C3), inducendo le microglia (in verde) a inghiottire le sinapsi vulnerabili, attraverso la segnalazione tra C3 e il suo recettore microgliale, il CR3. Solo nella fase avanzata dell'Alzheimer diventano visibili le placche e la neuroinfiammazione (con un afflusso di microglia e un'alta attivazione del complemento). 'Healthy brain' = cervello sano, Early stage AD = fase iniziale Alzheimer, Late stage AD = fase avanzata Alzheimer. Fonte: Lasse Dissing-Olesen, adattato da Hong et al.
I ricercatori del Boston Children's Hospital hanno dimostrato che le connessioni cerebrali, o sinapsi, si perdono nelle prime fasi dell'Alzheimer e che il processo inizia - e potrebbe potenzialmente essere fermato - prima che le placche rivelatrici si accumulino nel cervello.

Il loro lavoro, pubblicato online su Science il 31 marzo, suggerisce nuovi bersagli terapeutici per preservare la funzione cognitiva all'inizio della malattia.

Guidati da Beth Stevens PhD, e Soyon Hong PhD, del Neurobiology Center, i ricercatori mostrano in diversi topi modelli di Alzheimer che, nella fase avanzata della vita, si attivano erroneamente dei meccanismi simili a quelli usati per 'potare' le sinapsi in eccesso nel cervello sano in sviluppo. Bloccando questi meccanismi, sono stati in grado di ridurre la perdita di sinapsi nei topi.

Attualmente, ci sono cinque farmaci approvati dalla FDA per l'Alzheimer, ma questi potenziano solo temporaneamente la cognizione e non affrontano le cause alla radice del deterioramento cognitivo della malattia. Molti nuovi farmaci in cantiere cercano di eliminare i depositi di placca amiloide o di ridurre l'infiammazione nel cervello, ma la nuova ricerca eseguita al Boston Children's suggerisce che l'Alzheimer potrebbe essere preso di mira molto prima, prima che si verifichino queste alterazioni patologiche.

"La perdita di sinapsi si correla direttamente con il declino cognitivo", dice la Stevens, assistente professore del Dipartimento di Neurologia, ricercatore senior dello studio e recente vincitrice del premio MacArthur alla 'genialità'. "Stiamo cercando di tornare proprio all'inizio e di vedere come inizia la perdita di sinapsi".

La Stevens, Hong e i colleghi hanno esaminato l'Alzheimer - una malattia dell'invecchiamento - attraverso una lente insolita: lo sviluppo normale del cervello a partire dalla prima infanzia. Con anni di ricerca, il laboratorio della Stevens ha dimostrato che nel cervello, durante lo sviluppo normale, avviene un processo di 'potatura' delle sinapsi che non sono necessarie, mentre si forma la circuiteria.

"La comprensione profonda del processo normale di sviluppo ci ha fornito nuove informazioni sul modo di proteggere le sinapsi nell'Alzheimer e potenzialmente in una miriade di altre malattie", dice la Stevens, notando che la perdita di sinapsi avviene anche nella demenza frontotemporale, nell'Huntington, nella schizofrenia, nel glaucoma e in altri condizioni.

Nei topi modelli di Alzheimer, il team ha dimostrato che la perdita di sinapsi richiede l'attivazione di una proteina chiamata C1q, che 'marca' le sinapsi da eliminare, in modo che le cellule immunitarie nel cervello chiamate microglia le riconoscano e le 'mangino', proprio come avviene durante lo sviluppo normale del cervello. Nei topi, la C1q diventa più abbondante intorno alle sinapsi vulnerabili PRIMA che appaiano i depositi di placca amiloide.

Potenziale terapeutico

Quando la Stevens e i colleghi hanno bloccato le C1q, una proteina a valle chiamata C3, o il recettore C3 sulle microglia, non è avvenuta alcuna perdita di sinapsi.

"Le microglia e il complemento sono già noti per il loro coinvolgimento nell'Alzheimer, ma sono stati considerati in gran parte un evento secondario collegato alla neuroinfiammazione provocata dalla placca, una caratteristica importante nelle fasi avanzate dell'Alzheimer", osserva Hong, primo autore della ricerca su Science. "Il nostro studio sfida questo punto di vista e fornisce la prova che complemento e microglia sono coinvolti molto prima nel processo della malattia, quando le sinapsi sono già vulnerabili, e potrebbero potenzialmente essere puntate per preservare la salute sinaptica".

Una forma umana dell'anticorpo che la Stevens e Hong hanno usato per bloccare la C1q, chiamato ANX-005, è in fase preliminare di sviluppo terapeutico alla Annexon Biosciences di San Francisco e sta per essere portato in clinica. I ricercatori credono che abbia il potenziale di essere usato un giorno per la protezione contro la perdita di sinapsi in varie malattie neurodegenerative.

"Una delle cose messe in evidenza da questo studio è la necessità di cercare biomarcatori della perdita e della disfunzione delle sinapsi", spiega Hong. "Come il cancro, se si trattano le persone in una fase tarda dell'Alzheimer, potrebbe già essere troppo tardi".

I ricercatori del Boston Children's, assieme al co-autore Dennis Selkoe MD del Brigham and Women 's Hospital, hanno anche scoperto che la proteina amiloide-beta, la C1q e le microglia lavorano insieme per causare la perdita di sinapsi nelle prime fasi del morbo. Sappiamo che la forma oligomerica di amiloide-beta (più unità di amiloide-beta unite) è tossica per le sinapsi prima ancora che si formino i depositi di placca, ma lo studio ha dimostrato che perchè ciò accada è necessaria la C1q. Anche il contrario è vero: le microglia inghiottono le sinapsi solo quando sono presenti gli oligomeri di amiloide-beta.

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