Proteine poli(GP)c9RAN si accumulano nel cervello dei pazienti di c9FTD/SLA e vengono rilevati nel fluido spinale cerebrale. La mutazione C9ORF72 porta alla produzione di proteine ​​anomale («proteine c9RAN»), che si accumulano nei neuroni e formano inclusioni. Nell'immagine si vedono inclusioni composte da proteine poli(GP) c9RAN nel cervelletto di un caso di c9FTD/ALS.Un team di ricercatori della Mayo Clinic e del The Scripps Research Institute in Florida hanno sviluppato una nuova strategia terapeutica per combattere il fattore di rischio genetico più comune per due malattie neurodegenerative: sclerosi laterale amiotrofica (SLA o Lou Gehrig) e demenza frontotemporale (FTD).

Nell'edizione del 14 agosto di Neuron, essi riferiscono anche la scoperta di un potenziale biomarcatore per monitorare la progressione delle malattie e l'efficacia delle terapie. Gli scienziati hanno sviluppato un composto farmacologico a piccole molecole per prevenire i processi cellulari anomali causati da una mutazione nel gene C9ORF72.

I risultati fanno seguito a precedenti scoperte dei ricercatori della Mayo, che la mutazione C9ORF72 produce una sequenza genetica ripetitiva insolita che provoca l'accumulo di RNA anomalo nelle cellule cerebrali e nel midollo spinale.

Mentre i ciuffi di proteine tossiche sono da tempo implicati nelle neurodegenerazioni, questa nuova strategia prende di mira l'RNA anomalo, che si forma prima delle proteine tossiche nei disordini collegati alla C9ORF72: c9FTD/ALS. "Il nostro studio dimostra che l'RNA tossico prodotto nelle persone con la mutazione c9FTD/ALS è in effetti un altro obiettivo praticabile", dice Leonard Petrucelli, PhD, uno dei ricercatori senior dello studio e neuroscienziato molecolare alla Mayo Clinic in Florida.

Il composto, che è stato testato in modelli di coltura cellulare di c9FTD/ALS, si lega all'RNA e ne blocca la capacità di interagire con altre proteine cruciali, impedendo così la formazione di grumi di RNA tossici e delle «proteine c9RAN» risultanti da un processo chiamato traduzione «non-ATG associata alla ripetizione» (RAN, Repeat-Associated Non-ATG).

I ricercatori hanno anche scoperto che le proteine ​​c9RAN prodotte dal RNA anomalo possono essere misurate nel liquido spinale dei pazienti affetti da SLA. Ora stanno valutando se queste proteine ​​sono presenti anche nel liquido spinale dei pazienti con diagnosi di FTD. Sebbene la SLA colpisca principalmente i motoneuroni portando a deficit nella mobilità, nel linguaggio, nella deglutizione, e nella funzione respiratoria e la FTD colpisca regioni cerebrali che supportano la funzione cognitiva superiore, alcuni pazienti hanno sintomi di entrambi i disturbi.

"Lo sviluppo di un biomarcatore facilmente accessibile per la mutazione c9FTD/ALS può essere di aiuto non solo per la diagnosi di questi disturbi e per consentire il monitoraggio del decorso della malattia nei pazienti, ma potrebbe essere un modo più diretto per valutare la risposta ai trattamenti sperimentali", dice il co-autore Kevin Boylan, MD, direttore medico del «Mayo Jacksonville ALS Center», l'unico centro ALS Certificato di Eccellenza in Florida. Ad esempio, una diminuzione dei livelli di proteine ​​c9RAN in risposta al trattamento suggerirebbe che un farmaco sta avendo l'effetto desiderato. "Il potenziale della scoperta di questo biomarcatore è molto interessante, anche siamo all'inizio dello sviluppo di un tale test", dice.

Poiché la SLA è di solito fatale da due a cinque anni dopo la diagnosi e non esiste attualmente alcun trattamento efficace per la FTD, queste scoperte sono un punto di riferimento che offrono la possibilità di migliorare diagnosi e trattamento di molti pazienti; fino al 40 per cento di quelli con ALS familiare (ereditato) e fino al 25 per cento di quelli con FTD familiare, dice il dottor Boylan.

"A mio parere, uno degli aspetti più interessanti di questi studi è stata la collaborazione senza soluzione di continuità dei due istituti di bioscienza della Florida: Scripps e Mayo. La nostra esperienza biologica e chimica collettiva ha reso possibile questa ricerca", dice l'altro investigatore senior Mathew Disney, PhD, professore di chimica allo Scripps Florida. Il Dr. Disney e il suo gruppo hanno studiato la struttura del RNA che risulta dalla mutazione C9ORF72, e hanno quindi progettato il composto a piccole molecole. Il team della Mayo ha sviluppato i modelli derivati ​​dalle cellule del paziente per testare i composti. Entrambe le squadre hanno lavorato poi insieme per dimostrare che la modalità di azione dell'agente farmacologico è puntare l'RNA tossico.

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Lo studio è stato finanziato in gran parte dal National Institutes of Health / National Institute on Aging; dal National Institutes of Health / National Institute of Neurological Disorders and Stroke; dal National Institute of Environmental Health Services; e dal Dipartimento della Difesa.

Fonte:  Mayo Clinic  (> English text) - Traduzione di Franco Pellizzari.

Riferimenti:  Zhaoming Su, Yongjie Zhang, Tania F. Gendron, Peter O. Bauer, Jeannie Chew, Wang-Yong Yang, Erik Fostvedt, Karen Jansen-West, Veronique V. Belzil, Pamela Desaro, Amelia Johnston, Karen Overstreet, Bradley F. Boeve, Dennis Dickson, Mary Kay Floeter, Bryan J. Traynor, Claudia Morelli, Antonia Ratti, Vincenzo Silani, Rosa Rademakers, Robert H. Brown, Jeffrey D. Rothstein, Kevin B. Boylan, Leonard Petrucelli, Matthew D. Disney. Discovery of a Biomarker and Lead Small Molecules to Target r(GGGGCC)-Associated Defects in c9FTD/ALS. Neuron, 2014; DOI: 10.1016/j.neuron.2014.07.041

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