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Farmaco blocca produzione di neurotossine che provocano l'Alzheimer

Farmaco blocca produzione di neurotossine che provocano l'AlzheimerIl Dr. Mark Kindy, pioniere dello studio dell'enzima catepsin B in relazione alle placche dell'Alzheimer. (Foto: Paul Bowers, Fonte: Medical University of South Carolina)Un team di scienziati della Facoltà di Medicina alla University of California di San Diego, della Medical University of South Carolina e della American Life Science Pharmaceuticals, Inc. di San Diego, ha comunicato che eliminando o riducendo il gene della catepsina B con un enzima inibitore, si blocca la creazione dei principali peptidi neurotossici pGlu-Aβ legati all'Alzheimer (AD).


Inoltre, il farmaco inibitore candidato si è dimostrato sicuro negli esseri umani. I risultati, basati su modelli di topo di AD e pubblicati online sul Journal of Alzheimer, supportano la prosecuzione dello sviluppo di inibitori della proteasi cisteina, come una nuova classe di obiettivi farmaceutici per l'AD.


"Nessun altro programma terapeutico sta indagando gli inibitori della proteasi cisteina per il trattamento dell'AD
", ha detto la collaboratrice Vivian Hook, PhD, professoressa della Facoltà Skaggs di Farmacia e Scienze Farmaceutiche della UC San Diego e della School of Medicine alla UC San Diego.


I farmaci per AD attuali trattano alcuni sintomi della malattia neurologica devastante, ma nessuno in realtà ne rallenta il progresso, la previene o la cura. Nessun nuovo farmaco per AD è stato approvato negli ultimi dieci anni e oltre.


I ricercatori si sono concentrati sulla produzione da parte della catepsina B di pGlu-Aβ N-troncato, un peptide o catena corta di amminoacidi, e sul blocco della catepsina B dall'E64d, un composto che ha dimostrato di inibire la proteasi cisteina, un tipo di enzima.


L'AD è caratterizzato dall'accumulo di vari peptidi Aβ [= amiloide-beta], come oligomeri e placche amiloidi nel cervello, i fattori coinvolti nella perdita neuronale e nel deficit di memoria nel tempo. Questi peptidi di Aβ neurotossici vengono creati quando gli enzimi scindono una grande proteina chiamata «proteina precursore dell'amiloide» (APP) in piccoli peptidi Aβ di tossicità varia. Il pGlu-Aβ N-troncato ha dimostrato di essere uno dei più neurotossici tra le molteplici forme di peptidi di Aβ.


Molta ricerca di AD si è concentrata sull'enzima BACE1 β-secretasi, che taglia l'APP, ma era sconosciuto il suo ruolo nella produzione di pGlu-Aβ. La catepsina B è una β-secretasi alternativa che scinde il sito della β-secretasi wild-type di APP, che è espresso nelle principali forme sporadiche e in molte forme familiari di AD. La Hook e i colleghi hanno esaminato quello che è successo dopo aver eliminato il gene BACE1 o la catepsina B. Hanno scoperto che la catepsina B, ma non il BACE1, produce il pGlu-Aβ altamente tossico.


Forse ancora più interessante, gli scienziati hanno scoperto che l'E64d, un inibitore enzimatico della catepsina B, riduce la produzione di pGlu-Aβ e di altri peptidi Aβ associati all'AD. E' stato cruciale constatare che l'E64d e il blocco del gene della catepsina B porta a migliorare il deficit di memoria in un modello di topo di AD. "Questa è una scoperta emozionante", ha detto la Hook. "Ci rivolgiamo ad un nuovo obiettivo - la catepsina B - e a una molecola piccola, sicura ed efficace (l'E64d), per ridurre il pGlu-Aβ che avvia lo sviluppo della neurotossicità della malattia. Nessun altro lavoro nel settore aveva affrontato l'inibizione della proteasi per la riduzione del pGlu-Aβ di AD".


La Hook nota che l'E64d si è già dimostrato sicuro in studi clinici di pazienti affetti da distrofia muscolare e potrebbe quindi rivelarsi, probabilmente, sicuro anche per il trattamento di AD. Lei spera di lanciare dei test clinici umani di Fase 1 in un prossimo futuro con una versione modificata del farmaco candidato.


Co-autori includono Gregory Hook della American Life Science Pharmaceuticals, Inc.; Yu Jin e Mark Kindy della Medical University of South Carolina; e Thomas Toneff della UCSD Skaggs School of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences. Il finanziamento per questa ricerca è stato fornito dal National Institutes of Health, da borse di studio del Veteran’s Affairs Merit Review e dell'Alzheimer’s Association.

 

 

 

 

 


FonteUniversity of California, San Diego Health Sciences  (> English text) - Traduzione di Franco Pellizzari.

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