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Resettare e capire il nostro orologio metabolico

Resettare e capire il nostro orologio metabolicoTutti abbiamo sentito parlare dei ritmi circadiani, le oscillazioni di circa 24 ore dei processi biologici che avvengono in molti organismi viventi. Eppure, nonostante tutta l'influenza che hanno su molti aspetti della nostra vita (dal sonno, al sistema immunitario e, in particolare, al metabolismo) si conosce relativamente poco dei ritmi circadiani dei mammiferi e dei processi interdipendenti che compongono questo complesso orologio biologico.


Con un'analisi intensiva e dei modelli digitali, i ricercatori della University of California di Santa Barbara (UCSB) hanno acquisito nuove conoscenze sui fattori che influenzano queste oscillazioni, e i risultati potrebbero prestarsi alla regolazione e al controllo farmacologico dei ritmi circadiani. Il loro lavoro è anticipato in Proceedings of National Academy of Sciences.


"Il nostro gruppo è affascinato dai ritmi circadiani da oltre 10 anni, in quanto rappresentano un meraviglioso esempio di controllo robusto su scala molecolare presente in natura", ha detto Frank Doyle, presidente del Dipartimento di Ingegneria Chimica della UCSB e ricercatore principale del team della UCSB. "Siamo da sempre stupiti dai meccanismi che la natura usa per controllare questi orologi, e cerchiamo di svelare i loro principi per applicazioni di ingegneria, e per far luce sui meccanismi cellulari sottostanti, per uso medico".


"Di solito ci si focalizza sul metabolismo, sulla divisione cellulare e su altri processi cellulari generici, ma le oscillazioni circadiane sono altrettanto centrali nell'organizzazione della vita", ha dichiarato Peter St. John, ricercatore del Dipartimento di Ingegneria Chimica e autore principale dello studio. La pressione sanguigna, egli osserva, varia con l'ora del giorno, così come l'acuità visiva, l'olfatto e il gusto. Alcuni ormoni vengono rilasciati in determinati momenti per fare i loro compiti. Ci assopiamo o diventiamo più vigili in diverse ore. Tutti questi alti e bassi diversi, ascese e cadute, sono il risultato del nostro ritmo circadiano.


"Ci sono geni e proteine ​​che vengono espressi nelle cellule e la loro attività (livello di espressione) cambia con l'ora del giorno", spiega St. John. "Queste oscillazioni sono causate da circuiti genetici. Così quando un gene è prodotto, dopo aver raggiunto la sua forma finale si spegne automaticamente". Le proteine ​​ed i geni vengono eliminati, dopo di che la produzione ricomincia, in un ciclo che si completa in circa 24 ore. Anche se la genetica ha un ruolo in questi ritmi - per esempio, se i genitori erano nottambuli, è probabile che lo sarà anche la prole - anche l'ambiente, le abitudini e gli stili di vita influenzano l'orologio. "Non è solo un oscillatore che gira liberamente", ha detto St.John. "Prende i segnali dalla luce. Ad esempio, se fa chiaro presto alla mattina, farà accelerare qualcosa, e quindi la fase viene regolata sull'ora del giorno". Altre influenze comprendono il cibo (non tanto ciò che si mangia, ma quando), i farmaci, il lavoro a turni e i viaggi frequenti su fusi diversi.


I ritmi circadiani più salutari sono quelli considerati di "grande-ampiezza", con processi diversi e complementari nel corpo durante fasi diurne e notturne distinte e regolari. "Siamo animali molto diversi tra la notte e il giorno", ha detto St.John. "Se si è a digiuno durante la notte e si è addormentati, le richieste sulle cellule saranno molto diverse di quando si è svegli e si va in giro. C'è questa separazione temporale tra i geni di cui si ha bisogno durante il giorno e quelli necessari durante la notte".


I problemi arrivano quando l'ampiezza viene repressa, spesso a causa degli orari e degli stili di vita di oggi. Troppa luce di notte, ore di sonno insufficienti o irregolari, e mangiare o fare esercizio troppo tardi la sera sono tutte abitudini che non consentono la necessaria attività cellulare delle fasi notturne. Questo a sua volta può portare a disturbi come il diabete, le malattie cardiache e l'obesità. In studi molto preliminari, anche l'Alzheimer e talune patologie del fegato sono state associate ai ritmi di bassa ampiezza.


Ristabilire i ritmi circadiani di grande ampiezza potrebbe essere semplice (richiede di modificare i nostri programmi), ma per alcune persone (quelle con disturbi del sonno, per esempio, o quelle il cui lavoro richiede molte ore e irregolarità) può essere difficile, se non impossibile. Studiando la regolazione delle proteine ​​dell'orologio chiamate Period (PER) e Cryptochrome (CRY) - proteine ​​ritenute coinvolte nel metabolismo - St.John e Doyle sono riusciti a modellare i meccanismi di due piccole molecole farmacologiche - Longdaysin e KL0001 - che regolano l'espressione delle proteine ​​dell'orologio. Le informazioni che hanno acquisito potrebbero portare a terapie che possono aiutare le persone che hanno ritmi circadiani repressi.


"Tutti pensavano che queste fossero proteine ​​molto simili", ha detto St.John. "Si legano le une con le altre. Entrano insieme nel nucleo". Il presupposto era che le perturbazioni su tali proteine ​avrebbero potuto produrre risultati simili. "Ma quando abbiamo analizzato i dati", ha continuato St. John, "si è scoperto che quando si stabilizza la PER si inducono ritmi di ampiezza più elevata, ma quando si stabilizza la CRY si ottengono ritmi di ampiezza inferiore".


Questi risultati - ottenuti studiando cellule umane in coltura che si illuminano a seconda della loro fase circadiana, così come attraverso la modellazione al computer - fanno luce sui meccanismi che stanno dietro l'aspetto metabolico dei ritmi circadiani e spianano la strada a terapie farmacologiche che potrebbero diminuire il rischio di malattie da ritmi perturbati.


I ricercatori della University of California hanno lavorato in collaborazione con gli scienziati sperimentali Tsuyoshi Hirota e Steve Kay della Univresity of California di San Diego e della University of Southern California, rispettivamente. "Queste partnership collaborative con scienziati della vita sono cruciali per il successo di un progetto come questo", ha detto Doyle, "e questo tipo di gruppo di ricerca collaborativa può implementare il paradigma della biologia dei sistemi con la modellazione matematica combinata alla biologia sperimentale di alta capacità".


Studi di modellazione futuri cercheranno di determinare se c'è una fase ottimale per prendere un farmaco o un'altro, per migliorare l'ampiezza dei ritmi circadiani. Il lavoro sperimentale si concentrerà sul miglioramento della specificità e della biodisponibilità: la quantità del farmaco che raggiunge effettivamente i tessuti bersaglio prima di essere eliminata dal corpo.

 

 

 

 

 


Fonte: University of California - Santa Barbara.

Riferimenti:  P. C. St. John, T. Hirota, S. A. Kay, F. J. Doyle. Spatiotemporal separation of PER and CRY posttranslational regulation in the mammalian circadian clock. Proceedings of the National Academy of Sciences, 2014; DOI: 10.1073/pnas.1323618111

Pubblicato da Sonia Fernandez in news.ucsb.edu  (> English text) - Traduzione di Franco Pellizzari.

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