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Individuati nuovi obiettivi genetici in pazienti di Alzheimer

Individuati nuovi obiettivi genetici per l'AlzheimerScienziati dell'Istituto di Ricerca della New York Stem Cell Foundation (NYSCF), in collaborazione con gli scienziati della Scuola di Medicina Icahn del Mount Sinai (ISMMS), hanno generato con successo un modello di cellule staminali dell'Alzheimer familiare (FAD).


Usando questo modello di cellule staminali, i ricercatori hanno identificato 14 geni che possono essere implicati nella malattia e uno di questi in particolare che dimostra l'importanza dell'infiammazione nel cervello dei pazienti di Alzheimer.


In questo studio, pubblicato ieri su PLoS ONE, il team di scienziati ha prodotto cellule staminali e cellule precursori neurali (NPC), che rappresentano le prime cellule progenitrici neurali, che costruiscono il cervello, da pazienti con AD grave ad insorgenza precoce e con mutazioni nel gene Presenilin 1 (PSEN1).


Queste NPC hanno elevati rapporti tra Abeta42 e Abeta40, indicando una quantità maggiore della forma di amiloide presente nel cervello dei malati di Alzheimer. Questi livelli sono superiori a quelli delle cellule adulte che non hanno la mutazione PSEN1. Il rapporto elevato dimostra che queste NPC coltivate nella capsula di Petri riflettono con precisione le cellule nel cervello dei pazienti FAD. "La nostra capacità di riprodurre con precisione la malattia nella capsula di Petri è un passo avanti importante per questa malattia. Questi geni ci forniscono nuovi obiettivi per contribuire a chiarire la causa di forme sporadiche della malattia e ci danno obiettivi per la scoperta di nuovi farmaci", ha detto Susan L. Solomon, Amministratore Delegato della New York Stem Cell Foundation.


"Il profilo di espressione genica delle cellule staminali dell'Alzheimer familiare di Noggle punta all'infiammazione, cosa particolarmente interessante perché di solito l'infiammazione non viene associata a questo particolare gene di Alzheimer. Le maggiori innovazioni arrivano con "incognite sconosciute", cioè cose che non conosciamo ora e che non avremmo mai scoperto attraverso la logica standard", ha detto Sam Gandy, MD, PhD, Professore di Neurologia e Psichiatria e Direttore del Centro della Salute Cognitiva alla Scuola Icahn di Medicina del Mount Sinai e co-autore dello studio. Gandy è anche direttore associato dell'Alzheimer Disease Research Center del Mount Sinai, designato dal NIH.


I ricercatori hanno generato cellule staminali pluripotenti indotte (iPS), da individui affetti e non affetti di due famiglie con mutazioni PSEN1. Dopo la caratterizzazione approfondita delle NPC attraverso profili di espressione genica e altri metodi, hanno identificato quattordici geni che si comportano in modo diverso nelle NPC con PSEN1 rispetto a quelle degli individui senza la mutazione. Cinque di questi obiettivi hanno anche mostrato una espressione differenziale nel cervello di pazienti di Alzheimer ad insorgenza tardiva. Pertanto, nel modello cellulare di IPS con PSEN1, i ricercatori hanno ricostituito una caratteristica essenziale nello sviluppo molecolare dell'Alzheimer familiare.


Sebbene la maggior parte dei casi di Alzheimer siano ad insorgenza tardiva e probabilmente il risultato di una miscela tra predisposizione genetica e fattori ambientali, ci sono forme genetiche della malattia che colpiscono i pazienti in età molto precoce. Le mutazioni PSEN1 causano la forma più comune dell'Alzheimer familiare ereditario e sono penetranti al cento per cento, con il risultato che tutti gli individui con questa mutazione acquisiscono la malattia.


L'identificazione dei geni che si comportano in modo diverso nei pazienti con la mutazione fornisce nuovi obiettivi per approfondire e comprendere meglio i relativi effetti sullo sviluppo dell'Alzheimer. Uno di questi geni, il NLRP2, è di norma ritenuto un gene infiammatorio.  "Il fatto che il gene NLRP2 sia sovra-regolato in queste cellule è interessante perché i geni infiammatori sono da tempo implicati nelle forme sporadiche ad esordio tardivo della malattia. L'importanza è ancora sconosciuta, ma queste cellule possono fornire una piattaforma per capire la funzione di questo gene così come degli altri che contribuiscono all'Alzheimer", ha detto Scott Noggle, PhD, ricercatore principale NYSCF/Charles Evans di Alzheimer, direttore del laboratorio della New York Stem Cell Foundation (NYSCF) ed autore senior dello studio.


Anche se altri gruppi hanno recentemente generato modelli di cellule iPS umane di Alzheimer, con studi focalizzati principalmente sui neuroni dell'Alzheimer familiare, nessuno di questi studi ha chiarito se ci sono delle differenze tra l'Alzheimer e le cellule progenitrici neurali di controllo prima della differenziazione neuronale. Studiare le cellule progenitrici neurali può anche rivelare dei componenti di sviluppo dell'Alzheimer familiare, e sono più omogenee rispetto alla grande varietà di neuroni attualmente prodotti dai protocolli di differenziazione, consentendo di fare un confronto migliore tra i controlli e le cellule malate.


I Dr. Gandy e Noggle sono entrambi membri del Cure Alzheimer's Stem Cell Consortium che ha sostenuto questa ricerca. Lo Stem Cell Consortium è un gruppo internazionale di scienziati che lavorano insieme per indagare direttamente, per la prima volta, le cellule cerebrali di individui con la forma comune dell'Alzheimer. Altri membri del Consorzio sono Kevin Eggan, PhD, della Harvard University; Marc Tessier-Lavigne, PhD, della Rockefeller University; Doo Kim, PhD, della Harvard Medical School; e Tamir Ben-Hur, MD, PhD, della Hadassah University. L'autore principale di questo studio è Andrew Sproul, PhD, ricercatore sulle cellule staminali della NYSCF. Hanno contribuito anche Samson Jacob della NYSCF, e altri ricercatori della NYSCF e dell'ISMMS, scienziati della Columbia University e del James J. Peters VA Medical Center.

 

 

 

 

 


FonteNew York Stem Cell Foundation.

Riferimenti:  Andrew A. Sproul, Samson Jacob, Deborah Pre, Soong Ho Kim, Michael W. Nestor, Miriam Navarro-Sobrino, Ismael Santa-Maria, Matthew Zimmer, Soline Aubry, John W. Steele, David J. Kahler, Alex Dranovsky, Ottavio Arancio, John F. Crary, Sam Gandy, Scott A. Noggle. Characterization and Molecular Profiling of PSEN1 Familial Alzheimer's Disease iPSC-Derived Neural Progenitors. PLoS ONE, 2014; 9 (1): e84547 DOI: 10.1371/journal.pone.0084547

Pubblicato in nyscf.org (> English text) - Traduzione di Franco Pellizzari.

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