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Scoperto meccanismo delle mutazioni genetiche dell'Alzheimer familiare

Scoperto meccanismo delle mutaizoni genetiche alla base dell'Alzheimer famigliareUna nuova ricerca, guidata da Chunyu Wang, ricercatore del Rensselaer Polytechnic Institute, ha risolto un mistero nello sviluppo dell'Alzheimer familiare (FAD), una variante genetica della malattia che colpisce una piccola frazione della popolazione di Alzheimer.


In un articolo pubblicato il 6 gennaio sulla rivista Nature Communications, Wang ed il suo team seguono le tracce di due mutazioni genetiche (V44M e V44A) note per essere la causa del FAD, e mostrano come le mutazioni portano ai cambiamenti biochimici da tempo collegati alla malattia.


Il segno distintivo del FAD è l'accumulo del peptide amiloide-beta 42 (una breve catena di amminoacidi) in concentrazioni insolitamente alte all'interno del cervello. In un cervello sano, l'amiloide-beta 42 (Aβ42) e un peptide simile, l'amiloide-beta 40 (Aβ40), si trovano in un rapporto di circa 1 a 9. In un cervello affetto da FAD, questo rapporto è molto più alto. I due peptidi sono quasi identici: l'Aβ40 è una catena lunga 40 amminoacidi; l'Aβ42 ne ha 42. Tuttavia, l'Aβ42 è molto più tossico per i neuroni e ha un ruolo fondamentale nel fallimento della memoria.


"Le mutazioni che causano il FAD portano ad un aumento del rapporto tra Aβ42 e Aβ40", ha detto Wang, professore associato di scienze biologiche all'interno della Facoltà di Scienze, direttore del corso di laurea in biochimica e biofisica, e membro del Center for Biotechnology and Interdisciplinary Studies del Rensselaer, che ha scritto lo studio assieme a Wen Chen, recente dottorato al Rensselaer. "Questa è la biochimica, e questo è stato osservato da molte persone. Ma la domanda che ci siamo fatti è: come? Come fanno le mutazioni a portare a questo maggiore rapporto?"


Ci sono centinaia di mutazioni genetiche note legate al FAD, ma sono tutte correlate al trattamento di una grande proteina, la proteina precursore dell'amiloide (APP), che inizia la sua vita incorporata parzialmente nella membrana cellulare delle cellule cerebrali, ed è tagliata in seguito in più pezzi, uno dei quali diventa Aβ42 oppure Aβ40.


In un processo multistadio, gli enzimi tagliano in diversi pezzi l'APP, e la posizione dei tagli determina se un frammento risultante di APP diventa Aβ42 o Aβ40. Se un enzima, l'γ-secretasi, produce un primo taglio su un aminoacido dentro l'APP chiamato Treonina 48 (T48), i restanti tagli diventano Aβ42, mentre se il primo taglio è fatto sull'aminoacido leucina 49, il processo provocherà Aβ40.


Il team di Wang ha usato la spettroscopia di risonanza magnetica nucleare per studiare la struttura tridimensionale e dinamica della porzione transmembranica dell'APP interessata dalle due mutazioni genetiche, e ha scoperto che le mutazioni causano una variazione critica all'aminoacido T48. Questo cambiamento rende più probabile che l'γ-secretasi preferisca tagliare il T48, portando alla produzione di Aβ42, e alle maggiori concentrazioni di Aβ42 presenti nel cervello di pazienti con FAD.


"L'idea di base è che - nelle versioni mutate - il sito T48 diventa più aperto, più accessibile all'γ-secretasi", ha detto Wang. "Quello che abbiamo trovato è che la mutazione FAD, di fondo, apre il sito T-48, rendendo più probabile che l'γ-secretasi produca il peptide Aβ42".

 

 

 

 

 


FonteRensselaer Polytechnic Institute (RPI).

Riferimenti: Wen Chen, Eric Gamache, David J. Rosenman, Jian Xie, Maria M. Lopez, Yue-Ming Li, Chunyu Wang. Familial Alzheimer’s mutations within APPTM increase Aβ42 production by enhancing accessibility of ε-cleavage site. Nature Communications, 2014; 5 DOI: 10.1038/ncomms4037

Pubblicato in news.rpi.edu (> English text) - Traduzione di Franco Pellizzari.

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