Neuroni sani (a sinistra) e mutati (a destra) esposti a pesticidi. Il colore verde indica morte cellulare, il colore rosso indica la dopamina. (Fonte: beaker.sanfordburnham.org)Un team di ricercatori ha chiarito un pò di più il quadro delle interazioni geni-ambiente che possono uccidere le cellule nervose che producono dopamina, il neurotrasmettitore che invia messaggi alla parte del cervello che controlla il movimento e la coordinazione.
Le loro scoperte, descritte in un documento pubblicato ieri online su Cell, comprendono l'identificazione di una molecola che protegge i neuroni dai danni dei pesticidi.
"Abbiamo usato per la prima volta le cellule staminali umane, derivate da pazienti di Parkinson, per dimostrare che una mutazione genetica combinata con l'esposizione ai pesticidi crea uno scenario di 'doppio colpo', producendo radicali liberi nei neuroni, che disabilitano percorsi molecolari specifici che causano la morte delle cellule nervose", dice Stuart Lipton, MD, Ph.D., professore e direttore di Del E. Webb Center for Neuroscience, Aging, and Stem Cell Research del Sanford-Burnham e autore senior dello studio.
Fino ad ora, il legame tra pesticidi e Parkinson era basato principalmente su studi animali e studi epidemiologici che avevano dimostrato un aumento del rischio di malattia tra gli agricoltori, le popolazioni rurali, e altri individui esposti a prodotti chimici agricoli.
Nel nuovo studio, Lipton, insieme a Rajesh Ambasudhan, Ph.D., professore assistente di ricerca nel Del E. Webb Center e Rudolf Jaenisch, MD, membro fondatore del Whitehead Institute for Biomedical Research e professore di biologia al Massachusetts Institute of Technology (MIT), ha usato le cellule della pelle di pazienti di Parkinson che avevano una mutazione nel gene che codifica una proteina chiamata alfa-sinucleina. L'alfa-sinucleina è la proteina principale che si trova nei corpi di Lewy, i ciuffi di proteine che sono il segno distintivo patologico del Parkinson.
Usando cellule della pelle dei pazienti, i ricercatori hanno creato cellule umane staminali pluripotenti indotte (hiPSC) contenenti la mutazione, e hanno poi "corretto" la mutazione dell'alfa-sinucleina in altre cellule. Successivamente, essi hanno riprogrammato tutte queste cellule per diventare il tipo specifico di cellule nervose che è danneggiato nel Parkinson, chiamate neuroni-contenenti-dopamina A9, creando così due serie di neuroni, identici in ogni aspetto, eccetto che per la mutazione dell'alfa-sinucleina.
"L'esposizione di neuroni sia normali che mutanti ai pesticidi, come paraquat, maneb o rotenone, crea un eccesso di radicali liberi nelle cellule con la mutazione, causando danni ai neuroni-contenenti-dopamina che portano alla morte delle cellule", ha detto Frank Soldner, MD, ricercatore nel laboratorio di Jaenisch e co-autore dello studio. "In effetti, abbiamo osservato gli effetti negativi di tali pesticidi con esposizioni brevi a dosi ben inferiori ai livelli accettate dall'EPA", ha dichiarato Scott Ryan, Ph.D., ricercatore nel Del E. Webb Center e autore principale del documento.
L'accesso ai neuroni geneticamente abbinati, ad eccezione di una singola mutazione, ha semplificato l'interpretazione del contributo genetico alla morte neuronale indotta da pesticidi. In questo caso, i ricercatori sono riusciti ad individuare come le cellule mutate, se esposte a pesticidi, interrompono un percorso mitocondriale cruciale chiamato MEF2C-PGC1alpha, che di norma protegge i neuroni contenenti dopamina. I radicali liberi attaccano la proteina MEF2C, portando alla perdita di funzione di questo percorso che altrimenti proteggerebbe le cellule nervose dai pesticidi.
"Una volta che abbiamo capito il percorso e quali molecole sono alterate dai pesticidi, abbiamo usato la scansione ad alta capacità per identificare le molecole che potrebbero inibire l'effetto dei radicali liberi sul percorso", ha detto Ambasudhan. "Una molecola individuata è l'isossazolo, che protegge i neuroni mutanti dalla morte cellulare indotta dai pesticidi testati. Poiché molti farmaci approvati dalla FDA contengono derivati dell'isossazolo, questi risultati possono avere potenziali implicazioni cliniche per riproporre questi farmaci come trattamento del Parkinson".
Anche se lo studio mostra chiaramente la relazione tra una mutazione, l'ambiente, e il danno fatto ai neuroni-contenenti-dopamina, ciò non esclude l'importanza di altre mutazioni e percorsi. Il team prevede di esplorare i meccanismi molecolari aggiuntivi che dimostrano come i geni e l'ambiente interagiscono per contribuire al Parkinson e ad altre malattie neurodegenerative, come l'Alzheimer e la SLA.
"In futuro, prevediamo di usare la conoscenza delle mutazioni che predispongono un individuo a queste malattie, per prevedere chi dovrebbero evitare una particolare esposizione ambientale. Inoltre, saremo in grado di individuare i pazienti che possono beneficiare di una terapia specifica in grado di prevenire, trattare, o forse curare queste malattie", ha detto Lipton.
Fonte: Sanford-Burnham Medical Research Institute.
Riferimenti: Scott D. Ryan, Nima Dolatabadi, Shing Fai Chan, Xiaofei Zhang, Mohd Waseem Akhtar, James Parker, Frank Soldner, Carmen R. Sunico, Saumya Nagar, Maria Talantova, Brian Lee, Kevin Lopez, Anthony Nutter, Bing Shan, Elena Molokanova, Yaoyang Zhang, Xuemei Han, Tomohiro Nakamura, Eliezer Masliah, John R. Yates, Nobuki Nakanishi, Aleksander Y. Andreyev, Shu-ichi Okamoto, Rudolf Jaenisch, Rajesh Ambasudhan, Stuart A. Lipton. Isogenic Human iPSC Parkinson’s Model Shows Nitrosative Stress-Induced Dysfunction in MEF2-PGC1α Transcription. Cell, 2013; DOI: 10.1016/j.cell.2013.11.009
Pubblicato da Susan Gammon, Ph.D., in beaker.sanfordburnham.org (> English version) - Traduzione di Franco Pellizzari.
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