Caos muscolare: un numero maggiore di aggregati proteici, le macchiette verdi, si formano dopo 1/3/5 settimane (da sinistra a destra) nelle fibre muscolari dei moscerini di controllo (riga sopra) rispetto a quelli in cui è stata rimossa la 'dawdle', che ostacola la loro pulizia (fila sotto). (Credit: Tatar lab / Brown University)Biologi della Brown University hanno scoperto una complessa catena di eventi molecolari che porta dall'insulina alla degradazione delle proteine nei muscoli e diminuisce significativamente la durata della vita del moscerino della frutta.
Il nuovo studio pubblicato su PLoS Genetics, che potrebbe avere ampie implicazioni per altre specie, identifica come colpevole centrale del processo la versione del moscerino della proteina activina presente dei mammiferi.
I moscerini della frutta hanno notoriamente vita breve, ma gli scienziati interessati alla biologia dell'invecchiamento in tutti gli animali hanno cominciato a capire perché alcuni moscerini della frutta vivono più a lungo rispetto ad altri. Essi hanno documentato un'associazione diretta tra l'insulina e la longevità, per esempio, ed hanno osservato un compromesso tra la riproduzione prolifica e la longevità.
I ricercatori hanno scoperto che l'activina blocca il meccanismo naturale nelle cellule muscolari per la pulizia di proteine mal ripiegate, portando ad un calo delle prestazioni muscolari. Il blocco dell'attività della proteina dei moscerini chiamata "dawdle" (corrispondente dell'activina dell'uomo) riesce ad allungare la durata della vita del moscerino di ben il 20 per cento, circa 10 giorni, e gli scienziati della Brown University pensano non sia un caso.
L'autore Bai Hua. "Per ora questa ricerca è nel moscerino della frutta, ma pensiamo che possa essere estesa alla biologia dell'invecchiamento umano". (Credit: David Orenstein / Brown University)
Ciò che interessa i ricercatori non è riuscire a far vivere i moscerini una settimana o due in più, ma che le stesse proteine fondamentali che essi hanno implicato nei moscerini sono "conservate" dall'evoluzione, nel senso che operano anche nei mammiferi, compreso l'uomo. "L'obiettivo finale della nostra ricerca è capire come certe vie di segnalazione molecolari controllano l'invecchiamento in tutte le specie in generale", ha detto l'autore principale Bai Hua (foto a destra), ricercatore post-dottorato nel laboratorio di ecologia e biologia evolutiva di Marc Tatar, professore di biologia della Brown. "Per ora questa ricerca è sul moscerino della frutta, ma pensiamo che possa essere estesa alla biologia dell'invecchiamento umano. Questa segnalazione è molto conservata evolutivamente".
Dall'insulina ai muscoli
Bai, Tatar, e gli altri co-autori hanno iniziato lo studio armati della comprensione che una riduzione della segnalazione dell'insulina allunga la longevità dei moscerini perché quando c'è meno insulina c'è una quantità maggiore della proteina chiamata dFOXO. Il primo lavoro è stato scoprire quali geni rilevanti per la lngevià potrebbero essere puntati dalla dFOXO. Bai ha ridotto la sua ricerca da centinaia di geni fino a solo tre. Ha usato l'interferenza dell'RNA per sopprimerli e ha scoperto che così facendo aumenta la durata della vita dei moscerini. Sopprimere la "dawdle" (la versione nei moscerini dell'activina) aumenta la vita dal 12 al 35 per cento.
La "dawdle" ha dimostrato di influenzare nei moscerini lo sviluppo neurale. Negli esseri umani, una funzione dell'activina è l'uso che ne fa il cervello per stimolare i follicoli ovarici nel ciclo mestruale del sistema riproduttivo femminile. Ma quando il gruppo è andato alla ricerca di dove, nei moscerini, la "dawdle" influenza la longevità, i loro esperimenti hanno dimostrato che era nei muscoli. Che cosa ci faceva lì?
I loro esperimenti hanno rivelato che la "dawdle" sopprime l'attività di un gene chiamato Atg8a, il cui compito è stimolare il processo di "autofagia" (la pulizia di proteine mal ripiegate). Un accumulo di queste proteine mal ripiegate indebolisce il tessuto muscolare, in modo molto simile all'accumulo di proteine mal ripiegate nelle cellule cerebrali, uno degli indiziati dell'Alzheimer. Quando i ricercatori hanno soppresso la "dawdle", sono state eliminate più proteine mal ripiegate dalle fibre muscolari.
La vita deli moscerini: quelli a cui è stata soppressa l'espressione della proteina "dawdle" vivono sostanzialmente di più dei moscerini di controllo. Dopo circa 40 giorni, una percentuale bassa di moscerini di controllo viveva ancora, mentre una percentuale elevata di moscerini senza "dwidle" era ancora in vita. (Credito: Tatar lab / Brown University)
I ricercatori hanno anche scoperto che sovraesprimere l'Atg8a nel muscolo dei moscerini aumenta un po' la longevità.
Inoltre, il team ha scoperto un potenziale collegamento con altri tessuti quando hanno capito che sopprimere la "dawdle" riduce anche la secrezione di insulina da parte delle cellule che producono insulina (IPC) nel cervello dei moscerini. Questo alla fine porta ad una riduzione della segnalazione dell'insulina sistemica.
Ciò completa un ciclo di reazione di ritorno per cui una segnalazione ridotta dell'insulina permette alla maggiore quantità di dFOXO di sopprimere la "dawdle", che a sua volta porta ad ulteriore soppressione della secrezione di insulina da parte del cervello. Lo stesso processo permette anche una migliore manutenzione muscolare, promuovendo l'espressione di Atg8a.
Non bighellonare in laboratorio
Bai ha ammesso che il team non sa ancora perché le prestazioni muscolari degradate, a causa della mancanza di autofagia, dovrebbero comportare una riduzione della durata della vita. Una possibilità potrebbe essere che i moscerini che invecchiano semplicemente perdono la mobilità necessaria per competere per il cibo.
Ma il gruppo ha intrapreso un nuovo studio del tessuto muscolare più importante: il cuore. Essi stanno conducendo esperimenti per verificare se la catena di eventi che impedisce l'autofagia influenza il pompaggio del cuore dei moscerini della frutta. Nel 2004 Tatar e il suo collaboratore Rolf Bodmer avevano collegato insulina e dFOXO alle prestazioni cardiache dei moscerini.
Desideroso di vedere come questo si applica alle persone, il team sta anche esaminando la segnalazione dell'activina e l'autofagia in colture cellulari di mammifero, dice Bai. "Questo è potenzialmente traslazionale verso la biologia umana", ha detto Bai. "Se avremo evidenze [dell'azione] nei mammiferi, questo potrebbe essere utile per i futuri obiettivi terapeutici e per progettare farmaci".
Oltre a Bai e Tatar, altri autori del documento sono Ping Kang e Ana Maria Hernandez. Hanno finanziato lo studio il National Institute on Aging e la Ellison Medical Foundation.
Fonte: Brown University.
Riferimenti: Hua Bai, Ping Kang, Ana Maria Hernandez, Marc Tatar. Activin Signaling Targeted by Insulin/dFOXO Regulates Aging and Muscle Proteostasis in Drosophila. PLoS Genetics, 2013; 9 (11): e1003941 DOI: 10.1371/journal.pgen.1003941
Pubblicato in news.brown.edu (> English version) - Traduzione di Franco Pellizzari.
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