Una nuova potenziale strategia di trattamento per i pazienti con malattia di Charcot-Marie-Tooth è all'orizzonte, grazie alla ricerca di neuroscienziati attualmente all'Hunter James Kelly Research Institute dell'Università di Buffalo ed di loro colleghi in Italia e in Inghilterra.
L'istituto di ricerca è il settore di ricerca dell'Hunter's Hope Foundation, fondato nel 1997 da Jim Kelly, famoso quarterback dei Buffalo Bills, e da sua moglie, Jill, dopo che al loro figlio neonato Hunter è stata diagnosticata la Leucodistrofia di Krabbe, una malattia mortale ereditaria del sistema nervoso.
Hunter è morto nel 2005 a otto anni. L'Istituto svolge attività di ricerca sulla mielina e le malattie correlate ad essa con l'obiettivo di sviluppare nuovi modi di comprendere e trattare condizioni come la malattia di Krabbe e altre leucodistrofie.
La malattia di Charcot-Marie-Tooth o CMT, che colpisce i nervi periferici, è una delle più comuni malattie neurologiche ereditarie, è una malattia della mielina, il risultato di una errata piegatura di proteine nelle cellule che producono mielina.
Le nuove scoperte sono state pubblicate online all'inizio di questo mese in The Journal of Experimental Medicine.Esse possono avere rilevanza per altre malattie che derivano da proteine mal ripiegate, comprese l'Alzheimer, il Parkinson, la sclerosi multipla, il diabete di tipo 1, il cancro e il morbo della mucca pazza.
Il documento mostra che neuropatia causata da alcune mutazioni genetiche nella CMT sarebbe dovuta ad alcuni passi falsi nell'omeostasi traslazionale, il processo di regolazione della nuova produzione di proteine tale da garantire il mantenimento nelle cellule di un preciso equilibrio tra lipidi e proteine.
Le neuropatie CMT sono comuni, ereditarie e progressive; nei casi più gravi, i pazienti finiscono in sedia a rotelle. Queste malattie colpiscono in modo significativo la qualità della vita, ma non la longevità, richiedendo un importante tributo ai pazienti, alle famiglie e alla società, osservano i ricercatori.
"E' possibile che la nostra scoperta possa portare allo sviluppo di un trattamento efficace non solo per le neuropatie CMT, ma anche per altre malattie legate all'errato ripiegamento delle proteine", dice Lawrence Wrabetz, MD, Direttore dell'Istituto e professore di neurologia e biochimica alla Scuola di Medicina e Scienze Biomediche dell'UB e autore responsabile dello studio. Maurizio D'Antonio, della Divisione di Genetica e Biologia Cellulare dell'Istituto Scientifico San Raffaele di Milano è il primo autore; Wrabetz ha fatto la maggior parte di questa ricerca mentre era al San Raffaele, prima di venire all'UB.
I rusultati della ricerca ruotano attorno alla sintesi di proteine mal ripiegate nelle cellule di Schwann, che producono mielina nei nervi. La mielina è il materiale grasso essenziale che avvolge gli assoni dei neuroni e permette loro di segnalare in modo efficace. Molte neuropatie CMT sono associate a mutazioni in un gene chiamato P0, che incolla insieme gli strati di mielina. Wrabetz aveva dimostrato in precedenza, in esperimenti con topi transgenici, che tali mutazioni provocano il guasto della mielina, che di conseguenza degenera i nervi periferici e rovina i muscoli.
Quando le cellule realizzano che sono sintetizzate delle proteine mal ripiegate, le cellule rispondono riducendo molto la produzione di proteine nel tentativo di risolvere il problema, spiega Wrabetz. Le cellule iniziano nuovamente la sintesi proteica quando è coinvolta una proteina chiamata Gadd34. "Dopo che le cellule hanno reagito, e corretto, il misfolding delle proteine, il lavoro della Gadd34 è di far ripartire la sintesi proteica", dice Wrabetz. "Abbiamo dimostrato che, una volta che la Gadd34 viene riattivata, essa attiva la sintesi di proteine ad un livello troppo alto: questo causa i maggiori problemi nella mielinizzazione. Abbiamo fornito la prova di principio che la Gadd34 causa un problema con l'omeostasi traslazionale ed è questo a causare alcune neuropatie". "Abbiamo dimostrato che se riduciamo appena la Gadd34, otteniamo veramente una migliore mielinizzazione. Quindi lasciare la sintesi proteica parzialmente spenta è meglio di riaccenderla completamente".
I ricercatori hanno migliorato la mielina, sia in cultura che in un topo modello transgenico di neuropatie CMT, riducendo la Gadd34 con il salubrinal, un farmaco di ricerca a piccole molecole. Anche se il salubrinal non è idoneo all'uso umano, Wrabetz e colleghi della UB e altrove stanno lavorando per sviluppare strumenti derivati appropriati. "Se potessimo dimostrare che una nuova versione di questa molecola è sicura ed efficace, potrebbe diventare parte di una nuova strategia terapeutica per la CMT e forse anche per altre malattie proteine mal ripiegate", dice Wrabetz.
E mentre al centro di questa particolare ricerca c'è la CMT, il lavoro sta aiutando gli scienziati dell'Istituto di Ricerca James Kelly Hunter ad arricchire la loro comprensione dei disturbi della mielina in generale. "Quello che impariamo in una malattia, come la CMT, può determinare come valutiamo le tossine per altre, come la Krabbe", scrive Wrabetz. "Vorremmo costruire delle basi e rispondere alle domande fondamentali su dove e quando comincia la tossicità nelle malattie".
Le malattie da proteine mal ripiegate sono un gruppo interessante e stimolante di malattie da studiare, continua. "La CMT, per esempio, è causata da mutazioni in 40 geni diversi", dice. "Quando ci sono così tanti geni diversi coinvolti e tanti meccanismi diversi, è necessario trovare un meccanismo unificante: questo problema che il Gadd34 accende la sintesi proteica ad un livello troppo alto potrebbe essere un meccanismo unificante. La speranza è che questa prova di principio si applichi oltre la CMT e possa portare a migliori trattamenti per l'Alzheimer, il Parkinson, il diabete di tipo 1 e le altre malattie causate da proteine mal ripiegate".
Oltre a D'Antonio e Wrabetz hanno collaborato M. Laura Feltri, MD, professore di neurologia e biochimica alla UB e ricercatrice all'Hunter James Kelly Research Institute dell'UB al NYS Center of Excellence in Bioinformatics and Life Sciences; Nicolo Musner, Cristina Scapin, Daniela Ungaro e Ubaldo Del Carro dell'Istituto Scientifico San Raffaele e David Ron di Cambridge e del Cambridge Biomedical Research Centre dell'Istituto Nazionale di Ricerca Sanitaria.
Il finanziamento è arrivato dal National Institutes of Health, dalla Comunità europea e una sovvenzione a D'Antonio dal Ministero della Salute italiano.
Fonte: University at Buffalo. Articolo originale scritto da Ellen Goldbaum.
Riferimento: M. D'Antonio, N. Musner, C. Scapin, D. Ungaro, U. Del Carro, D. Ron, ML Feltri, L. Wrabetz. Resetting translational homeostasis restores myelination in Charcot-Marie-Tooth disease type 1B mice. Journal of Experimental Medicine, 2013; 210 (4): 821 DOI: 10.1084/jem.20122005.
Pubblicato in Science Daily il 26 Aprile 2013 (> English version) - Traduzione di Franco Pellizzari.
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