Ricercatori della Washington University School of Medicine di St. Louis e del Massachusetts General Hospital riferiscono che un trattamento sperimentale per una forma ereditaria della malattia di Lou Gehrig ha superato un test clinico preliminare per la sicurezza.
I ricercatori hanno dimostrato che la terapia non produce effetti collaterali gravi in pazienti con la malattia, nota anche come sclerosi laterale amiotrofica (SLA). I risultati del trial di fase 1, disponibile on-line su Lancet Neurology, dimostrano anche che il farmaco è stato introdotto con successo nel sistema nervoso centrale.
 Nell'immagine inferiore i grumi nelle cellule umane provocati da una proteina mutata che causa una forma ereditaria di sclerosi laterale amiotrofica. Una terapia che blocca la produzione di questa proteina ha superato i test di sicurezza di fase 1. (Credit: Matthew J. Crisp) |
Il trattamento utilizza una tecnica che spegne il gene mutato che causa la malattia. Questo approccio non era mai stato testato contro una condizione che danneggia le cellule nervose nel cervello e nel midollo spinale.
"Questi risultati ci permettono di andare avanti nello sviluppo di questo trattamento e suggerisce anche che è il momento di pensare di applicare questo stesso approccio ad altri geni mutati che causano disturbi del sistema nervoso centrale", dice l'autore Timothy Miller, MD, PhD, professore assistente di neurologia all'Università di Washington. "Queste potrebbero includere alcune forme di Alzheimer, di Parkinson, di Huntington e altre condizioni".
La SLA distrugge i nervi che controllano i muscoli, portando poco a poco alla paralisi e alla morte e per trattarla, l'unico farmaco approvato dalla FDA, il Riluzolo, ha solo un effetto marginale. In gran parte i casi di SLA sono sporadici, ma circa il 10 per cento sono legati a mutazioni ereditarie. Gli scienziati hanno identificato delle variazioni in 10 geni che possono causare la SLA e sono ancora alla ricerca di altri.
Lo studio si è concentrato su una forma di SLA causata da mutazioni in un gene chiamato SOD1, che rappresenta il 2 per cento di tutti i casi di SLA. I ricercatori hanno trovato più di 100 mutazioni nel gene SOD1 che causano la SLA. "A livello molecolare, queste mutazioni colpiscono le proprietà della proteina SOD1 in vari modi, ma tutti portano alla SLA", spiega Miller, che è direttore del Christopher Wells Hobler Lab for ALS Research all'Hope Center for Neurological Disorders della Washington University.
Piuttosto che cercare di capire come ogni mutazione provoca la SLA, Miller e i suoi colleghi si osno concentrati sul modo di bloccare la produzione della proteina SOD1 con una tecnica chiamata terapia antisenso.
Per generare una proteina, le cellule devono copiare dal gene le istruzioni che ne permettono la costruzione. La terapia antisenso impedisce alla cellula di usare tali copie, consentendo ai ricercatori di silenziare selettivamente i singoli geni. "La terapia antisenso è stata considerata e testata per vari disturbi nel corso degli ultimi decenni", dice Miller. "Per esempio, la FDA ha recentemente approvato una terapia antisenso chiamata Kynamro per l'ipercolesterolemia familiare, una malattia ereditaria che aumenta i livelli di colesterolo nel sangue".
Miller e colleghi della University of California di San Diego hanno inventato un farmaco antisenso per la SOD1 e l'hanno testato con successo in un modello animale della malattia.
Merit Cudkowicz, MD, capo della neurologia al Massachusetts General Hospital, è stato co-autore della sperimentazione clinica di fase I per la sicurezza descritta nel nuovo documento. I medici del Barnes-Jewish Hospital, del Massachusetts General Hospital, del Johns Hopkins Hospital e del Methodist Neurological Institute di Houston hanno somministrato terapia antisenso (o un placebo) a 21 pazienti con SLA legata alla SOD1.Il trattamento consisteva di infusioni spinali che durano 11 ore.
Gli scienziati non hanno trovato alcuna differenza significativa negli effetti collaterali tra i gruppi di controllo e di trattamento. I più comuni sono mal di testa e mal di schiena, entrambi spesso associati con l'infusione spinale. Subito dopo le iniezioni, i ricercatori prelevavano campioni di liquido spinale, permettendo loro di confermare che il farmaco antisenso stava circolando nel liquido spinale dei pazienti in trattamento.
Per trattare la SLA correlata alla SOD1 nella prossima sperimentazione di fase II, i ricercatori avranno bisogno di aumentare il dosaggio del farmaco antisenso. Con l'aumento della dose, dovranno vegliare affinché la terapia non causi infiammazione nociva o altri effetti collaterali legata all'abbassamento del livello di proteina SOD1. "Tutte le informazioni che abbiamo finora suggeriscono che la riduzione di SOD1 è sicura", avvisa Miller. "In effetti disabilitare del tutto la SOD1 nei topi sembra avere poco o nessun effetto. Pensiamo che sarà OK nei pazienti, ma non lo sapremo con certezza fino a quando abbiamo condotto ulteriori studi".
La terapia di un giorno potrebbe essere utile per le forme più comuni di SLA non ereditato, alcune delle quali possono essere collegate a problemi con la proteina SOD1. "Prima di poter considerare l'utilizzo di questa stessa terapia per la SLA sporadica, abbiamo bisogno di maggiori prove che la SOD1 è un attore importante in queste forme del disturbo", dice Miller.
L'esperimento è stato reso finanziariamente possibile da Isis Pharmaceuticals, comproprietaria di un brevetto sul farmaco antisenso per SOD1.
Fonte: Washington University School of Medicine.
Riferimento: Timothy M Miller, Alan Pestronk, William David, Jeffrey Rothstein, Ericka Simpson, Stanley H Appel, Patricia L Andres, Katy Mahoney, Peggy Allred, Katie Alexander, Lyle W Ostrow, David Schoenfeld, Eric A Macklin, Daniel A Norris, Georgios Manousakis, Matthew Crisp, Richard Smith, C Frank Bennett, Kathie M Bishop, Merit E Cudkowicz. An antisense oligonucleotide against SOD1 delivered intrathecally for patients with SOD1 familial amyotrophic lateral sclerosis: a phase 1, randomised, first-in-man study. The Lancet Neurology, 2013; 12 (5): 435 DOI: 10.1016/S1474-4422(13)70061-9.
Pubblicato in Science Daily (original English version) il 23 Aprile 2013 - Traduzione di Franco Pellizzari
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