Dei ricercatori hanno scoperto che lo stress ossidativo può rovesciare una proteina cellulare, che di solito è benigna, nel suo lato oscuro e farla diventare un complice potente e indesiderato nella morte neuronale.

Attraverso il legame comune dell'infiammazione, questo può riguardare problemi di salute che vanno dalla malattia di cuore al dolore cronico, alla lesione spinale, al cancro, all'invecchiamento, e alla sclerosi laterale amiotrofica, o morbo di Lou Gehrig. Lo stress ossidativo è stato implicato da vari studi anche nell'Alzheimer.

Morte di un neurone motore. Un neurone motore può morire quando l'HSP90 nitrato si lega al P2x7. (Credit: Courtesy of Oregon State University)

La ricerca spiega come una forma di stress ossidativo chiamata nitrazione della tirosina può portare alla morte cellulare. Questa scoperta, riportata oggi nei Proceedings of the National Academy of Sciences, potrebbe alla fine portare a nuovi approcci terapeutici per molte malattie debilitanti o mortali del mondo.

Nell'ambito del lavoro, gli scienziati hanno anche identificato una specifica proteina "chaperone" [=guida] danneggiata dagli ossidanti, che viene attivata in questa spirale di declino e morte cellulare. Questa intuizione fornirà un nuovo approccio per la progettazione di farmaci terapeutici.

I risultati sono stati pubblicati dagli scienziati del Linus Pauling Institute (LPI) della Oregon State University (OSU), Maria Chiara Franco e Alvaro Estevez (ora alla University of Central Florida), e da ricercatori di diverse altre istituzioni, e costituiscono il culmine di un decennio di lavoro.

"Si tratta di risultati molto interessanti e potrebbero essere l'inizio di un cambiamento importante nella medicina", ha detto Joseph Beckman, ricercatore principale dell'LPI, professore di biochimica, e direttore del Environmental Health Sciences Center dell'OSU, che ha ricevuto l'anno scorso il Premio Discovery dalla Medical Research Foundation of Oregon, assegnato al principale scienziato medico dello stato americano. "Prevenire questo processo di nitrazione della tirosina può proteggere da una vasta gamma di malattie degenerative", afferma Beckman. "Lo studio dimostra che i farmaci potrebbero effettivamente colpire le proteine danneggiate ossidativamente".

Gli scienziati conoscono da decenni il concetto generale dei danni ossidativi alle cellule, con conseguente neurodegenerazione, infiammazione e invecchiamento. Ma queste ultime scoperte dimostrano che alcune molecole della cellula sono migliaia di volte più sensibili agli attacchi. In questo caso, la proteina da shock termico 90, o HSP90, aiuta a monitorare e guidare ben 200 funzioni cellulari necessarie. Ma può acquisire una funzione tossica dopo la nitrazione di un singolo residuo di tirosina. "Era difficile credere che l'aggiunta di un gruppo nitro ad una proteina la rendesse così tossica da uccidere un neurone motore", scrive Beckman. "Ma la nitrazione dell' HSP90 si è dimostrata in grado di attivare il recettore pro-infiammatorio P2X7. Questo è l'inizio di una pericolosa spirale che conduce infine alla morte dei neuroni motori".

La specificità stessa di questo tipo di attacco, tuttavia, fa parte di ciò che rende le nuove scoperte importanti. I farmaci che possono prevenire o ridurre l'attacco ossidativo su questi siti più vulnerabili in una cella potrebbero valere contro una vasta gamma di malattie. "La maggior parte della gente pensa che le malattie cardiache, il cancro, l'invecchiamento, le malattie del fegato, e anche il danno da lesione spinale siano problemi medici completamente diversi", dice Beckman. "Nella misura in cui possono spesso essere fatti risalire a processi infiammatori causati da un attacco ossidativo e da danno cellulare, possono avere più somiglianze che differenze. Potrebbe essere possibile sviluppare terapie valide contro molti problemi di salute apparentemente diversi", aggiunge.

Beckman ha trascorso gran parte della sua carriera a studiare le cause della sclerosi laterale amiotrofica, e questo studio descrive processi che potrebbero essere rilevanti sia per la malattia che per le lesioni del midollo spinale. Una chiave di questa ricerca è l'uso di nuovi metodi che hanno permesso ai ricercatori di inglobare geneticamente la nitrotirosina nella HSP90. Questo ha permesso di fissare le aree esatte dei danni, fatto importante per l'identificazione di farmaci che possono influenzare questo processo, hanno detto i ricercatori.

Questo lavoro è stato finanziato dal National Institutes of Health, dal Burke Medical Research Institute, dal Weill Cornell Medical College, dall'Associazione SLA e da altre agenzie.

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Fonte: Oregon State University.

Riferimento: Maria Clara Franco, Yaozu Ye, Christian A. Refakis, Jessica L. Feldman, Audrey L. Stokes, Manuela Basso, Raquel M. Melero Fernández de Mera, Nicklaus A. Sparrow, Noel Y. Calingasan, Mahmoud Kiaei, Timothy W. Rhoads, Thong C. Ma, Martin Grumet, Stephen Barnes, M. Flint Beal, Joseph S. Beckman, Ryan Mehl, and Alvaro G. Estévez. Nitration of Hsp90 induces cell death. PNAS, 2013 DOI: 10.1073/pnas.1215177110.

Pubblicato in Science Daily il 4 Marzo 2013 - Traduzione di Franco Pellizzari.

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