Ricerche

Ricercatori del Medical Center del Children's Hospital di Cincinnati hanno superato una sfida importante per il trattamento di malattie del cervello, progettando una terapia molecolare sperimentale che attraversa la barriera emato-encefalica per invertire la malattia neurologica da accumulo lisosomiale nei topi.

"Questo studio fornisce una procedura non invasiva che punta alla barriera emato-encefalica e trasporta agenti terapeutici a grandi molecole per il trattamento di malattie neurologiche da accumulo lisosomiale. I risultati permetteranno lo sviluppo di farmaci che possono essere testati per le malattie cerebrali come il Parkinson e l'Alzheimer", scrive Dao Pan, PhD, ricercatore principale dello studio e ricercatore del Cancer and Blood Diseases Institute nel Children's di Cincinnati.

Pubblicato on-line nell'edizione di PNAS del 4 Febbraio, lo studio è stato condotto dai ricercatori che hanno assemblato gli agenti di grandi dimensioni molecolari, fondendo parte di una proteina grassa chiamata apolipoproteina E (APOE), con un enzima terapeutico lisosomiale chiamato aL-idurondase (IDUA). Chamandoli IDUAe1 e IDUAe2, i ricercatori hanno inizialmente usato gli agenti per trattare cellule umane della malattia mucopolisaccaridosi tipo I (MPS I) in coltura in laboratorio. Hanno anche testato gli agenti su modelli murini di MPS I.

La MPS I è una delle più comuni malattie da accumulo lisosomiale che influenzano il sistema nervoso centrale, che in forma grave può diventare la sindrome di Hurler. Negli esseri umani, i pazienti possono soffrire di idrocefalo, ritardi di apprendimento e altri deficit cognitivi. Se non trattata, molti pazienti muoiono all'età di 10 anni.

I lisosomi fanno parte dei meccanismi interni della cellula, e servono come sistema di smaltimento dei rifiuti che aiuta le cellule a liberarsi dei detriti per mantenere la normale funzione. Nelle malattie da accumulo lisosomiale come la MPS I, mancano gli enzimi necessari per sciogliere i residui, permettendo ai detriti di accumularsi nelle cellule fino a quando non funzionano più correttamente. Nella MPS I, cellule mancano dell'enzima IDUA, consentendo un accumulo anomalo di un gruppo di grandi molecole chiamate glicosaminoglicani nel cervello e in altri organi.

I ricercatori di questo studio hanno usato la nuova procedura terapeutica per portare IDUA alle cellule cerebrali. Ma prima hanno dovuto progettare, riuscendoci, la terapia per portare IDUA attraverso la barriera emato-encefalica alle cellule cerebrali malate.

Un micro vaso sanguigno corticale colorato nella proteina ZO-1 della barriera emato-encefalica

La barriera ematoencefalica è un blocco fisiologico che altera la permeabilità dei piccolissimi vasi sanguigni, chiamati capillari, nel cervello. Il suo scopo è proteggere il cervello, impedendo ad alcuni farmaci, agenti patogeni e altre sostanze estranee di entrare nei tessuti cerebrali. La barriera è stata finora un impedimento insormontabile al trattamento di malattie del cervello con farmaci.

Gli scienziati hanno sperimentato un insieme di componenti derivati dalla proteina grassa apoE, che si lega ai recettori grassi sulle cellule endoteliali che formano la superficie interna dei capillari nella barriera emato-encefalica. Hanno scoperto che, codificando alcuni dei componenti dell'apoE nell'enzima IDUA, si permette alla proteina modificata di attaccarsi alle cellule endoteliali e di attraversarle per raggiungere i tessuti cerebrali.

I ricercatori hanno iniettato IDUAe1 sperimentale nelle vene della coda di modelli murini di MPS I. I test hanno mostrato che (a differenza dei trattamenti enzimatici non-modificati attualmente disponibili) l'enzima modificato penetra la barriera emato-encefalica ed entra nei neuroni e negli astrociti in modo proporzionale alla dose.

I ricercatori riferiscono anche che le cellule cerebrali dei topi trattati presentano livelli normalizzati di glicosaminoglicani e dell'enzima lisosomiale beta-esosaminidasi. Continuando il trattamento con terapia genica via cellule staminali ematopoietiche, i livelli normalizzati sono durati fino al termine di un periodo di cinque mesi di osservazione, dicono i ricercatori.

Gli scienziati continuano gli studi preclinici per verificare ulteriormente l'uso degli agenti sperimentali a base di IDUA per il trattamento della MPS I, avvertendo che può essere difficile traslare i risultati sui topi di laboratorio in applicazioni cliniche sull'uomo. I ricercatori stanno anche verificando se la procedura terapeutica a grandi molecole usata in questo studio può essere sfruttata per sviluppare altri agenti neuroterapeutici che attraversano la barriera emato-encefalica.

Ha collaborato allo studio anche Roscoe O. Brady, MD, ricercatore e scienziato emerito dell'Istituto Nazionale dei Disordini Neurologici e Ictus. Il sostegno finanziario per lo studio è stato fornito dal National Institutes of Health.

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Fonte: Materiale del Cincinnati Children's Hospital Medical Center.

Riferimento: Daren Wang, Salim S. El-Amouri, Mei Dai, Chia-Yi Kuan, David Y. Hui, Roscoe O. Brady, and Dao Pan. Engineering a lysosomal enzyme with a derivative of receptor-binding domain of apoE enables delivery across the blood–brain barrier. PNAS, February 4, 2013 DOI: 10.1073/pnas.1222742110.

Pubblicato in Science Daily il 4 Febbraio 2013 - Traduzione di Franco Pellizzari - Immagine: Wikipedia

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