Ricerche

Livelli ridotti del gene TDP-43 all'interno del nucleo delle cellule endoteliali rompe la protezione della barriera emato-encefalica.

Riassunto grafico dell studio Fathy et al. / Nature Neuroscience (Fonte: Murphy Lab)

Ricercatori dell'Università del Connecticut di Storr hanno illustrato su Nature Neuroscience un nuovo indizio scientifico che potrebbe sbloccare il percorso cellulare cruciale che porta a malattie neurodegenerative devastanti come il morbo di Alzheimer (MA) e il danno progressivo ai lobi frontale e temporale della degenerazione frontotemporale (FTD) e della malattia associata sclerosi laterale amiotrofica (SLA).

L'autore principale, il dottorando Omar Moustafa Fathy, ha condotto la ricerca nel laboratorio dell'autore senior dott. Patrick A. Murphy, professore associato e nuovo direttore ad interim del Center for Vascular Biology e in collaborazione con il dott. Riqiang Yan, uno dei principali esperti del MA e di ricerca sulla neurodegenerazione. Questo lavoro esplora in modo nuovo e significativo il modo in cui la disfunzione vascolare contribuisce alle malattie neurodegenerative.

Mentre l'evidenza clinica suggerisce da tempo che la disfunzione della barriera emato-encefalica (BBB) ha un ruolo nella neurodegenerazione, il contributo specifico delle cellule endoteliali invece è tuttora poco chiaro. La BBB funge da barriera protettiva cruciale, proteggendo il cervello da fattori circolanti che potrebbero causare infiammazione e disfunzione. Sebbene più tipi di cellule contribuiscano alla sua funzione, le cellule endoteliali, il rivestimento interno dei vasi sanguigni, sono il suo componente principale.

"Si dice spesso sul campo che 'siamo vecchi quanto le nostre arterie'. Nelle varie malattie stiamo imparando l'importanza dell'endotelio. Non avevo dubbi che lo stesso sarebbe stato vero nella neurodegenerazione, ma vedere cosa fanno queste cellule era un primo passo critico", afferma Murphy.

Omar, Murphy e il loro team hanno affrontato una sfida chiave: le cellule endoteliali sono rare e difficili da isolare dai tessuti, rendendo ancora più difficile analizzare le vie molecolari coinvolte nella neurodegenerazione. Per ovviare a questo, hanno sviluppato un approccio innovativo per arricchire queste cellule da tessuti congelati conservati in una grande biobanca sponsorizzata dai NIH. Hanno quindi applicato l'inCITE-seq, un metodo all'avanguardia che consente la misurazione diretta delle risposte di segnalazione a livello di proteina in singole cellule, marcando il suo primo uso in assoluto nei tessuti umani.

Questa svolta ha portato a una sorprendente scoperta: cellule endoteliali di tre diverse malattie neurodegenerative - MA, SLA e FTD - condividono similarità fondamentali che le distinguono dall'endotelio nell'invecchiamento sano. Una scoperta chiave è stato l'esaurimento della TDP-43, una proteina legante l'RNA, geneticamente legata a SLA e FTD e di solito distrutta nel MA. Fino ad ora, la ricerca si è concentrata principalmente sui neuroni, ma questo studio evidenzia una disfunzione precedentemente non riconosciuta nelle cellule endoteliali.

"È facile pensare ai vasi sanguigni come condotte passive, ma le nostre scoperte sfidano quella visione", afferma Omar. "In varie malattie neurodegenerative, vediamo cambiamenti vascolari sorprendentemente simili, suggerendo che la vascolarizzazione non è solo un danno collaterale: essa modella attivamente la progressione delle malattie. Riconoscere questi punti condivisi apre le porte a nuovi possibilità terapeutiche che puntano la vascolatura stessa".

Il team di ricerca ritiene che questo sottoinsieme appena identificato di cellule endoteliali possa dare una tabella di marcia per puntare questa disfunzione endoteliale ed evitare le malattie e anche per sviluppare nuovi biomarcatori dal sangue dei pazienti con le malattie.