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'Ingorgo' di proteine nei neuroni legato alla neurodegenerazione

Un nuovo studio condotto da ricercatori dell'EPFL rivela che un complesso proteico malfunzionante può portare all'accumulo di forme tossiche di tau, una proteina coinvolta nell'Alzheimer e in altri disturbi neurodegenerativi.

buildup of toxic forms of Tau Immagine: Brian McCabe/EPFL

I disturbi neurodegenerativi come il morbo di Alzheimer (MA) e di Parkinson (MP) sono associati a proteine ​​atipiche che formano grovigli nel cervello, uccidendo i neuroni. I neurobiologi dell'Ecole Polytechnique Fédérale de Lausanne hanno ora identificato alcuni meccanismi chiave alla base della formazione di questi grovigli.


I ricercatori sono riusciti anche a esaminare la vulnerabilità cellulare all'inizio della neurodegenerazione, quando i neuroni vengono disconnessi l'uno dall'altro. Il loro lavoro può aiutare a sviluppare nuove terapie per le malattie neurodegenerative.


"Se potessimo fermare o rallentare la disconnessione iniziale dei neuroni, potremmo rallentare le fase successive che si verificano quando i neuroni iniziano a degenerare", afferma l'autore senior dello studio Brian McCabe, direttore del Laboratorio di Genetica e Malattie Neurali, e professore dell'EPFL.


Il team di McCabe ha progettato adulti di Drosophila (moscerini della frutta) perché esprimessero la tau umana, una proteina che è coinvolta nel MA e in altri disturbi che portano alla demenza. I ricercatori hanno scoperto che i moscerini che esprimono tau umana avevano una vita più corta dei controlli.


Per valutare l'effetto della tau umana sul cervello, il team ha usato una serie di tecnologie genetiche, di microscopia e computazionali che hanno consentito scansioni accurate dei singoli neuroni. Lo studio è tra i primi del suo genere ad esaminare la neurodegenerazione a livello di singolo neurone nel contesto di un cervello adulto.


Rispetto ai controlli, i moscerini che esprimevano tau umana hanno mostrato una perdita sostanziale di sinapsi, le connessioni tra i neuroni. In questi animali, anche gli assoni dei neuroni (le parti lunghe e sottili della cellula che conducono impulsi elettrici) si sono ristretti e retratti.


"Nel momento in cui l'assone si era retratto, i neuroni non facevano più parte di un circuito funzionale", afferma McCabe. "Dobbiamo intervenire in queste prime fasi, perché quando i neuroni stanno morendo, la battaglia è già persa".


Ulteriori esperimenti hanno dimostrato che la perdita di un complesso di proteine ​​chiamate retromeri, che può essere mutato nelle persone con MP, accelera la neurodegenerazione. Nella cellula, il retromero agisce da sistema di riciclaggio, impedendo alle proteine ​​di essere scomposte e riportandole sulla superficie della cellula.


i ricercatori hanno scoperto che il blocco dell'attività del complesso retromero porta ad un aumento dei livelli di una forma accorciata di tau che aggrava la neurotossicità. McCabe e i suoi colleghi hanno ipotizzato che quando l'attività del retromero è ridotta, le proteine ​​tau indugiano più a lungo all'interno della cellula, dove vengono 'tagliate' da enzimi specializzati chiamati caspasi.


In effetti, l'inibizione della produzione della forma abbreviata di tau potrebbe bloccare la perdita di sinapsi e assoni. I risultati, pubblicati su Nature Communications il 26 agosto, suggeriscono che smorzare l'attività dei retromeri rallenta il traffico di tau, il cui 'ingorgo' dà il tempo alle caspasi di tagliare la tau nella forma più breve che può danneggiare i neuroni.


Identificare i farmaci che migliorano il traffico di tau potrebbe aiutare a ridurre la neurotossicità, afferma McCabe. Se la forma abbreviata di tau è un marcatore diagnostico del cervello affetto da MA e da Parkinson, i livelli di questa proteina atipica potrebbero essere usati per selezionare farmaci, come indicatore della loro efficacia.


Il team di McCabe continua a lavorare per comprendere i passi iniziali della neurodegenerazione, un approccio che potrebbe aiutare a far luce sui meccanismi chiave che innescano la malattia.

 

 

 


Fonte: Ecole Polytechnique Fédérale de Lausanne (> English) - Traduzione di Franco Pellizzari.

Riferimenti: J Asadzadeh, ...[+7], BD McCabe. Retromer deficiency in Tauopathy models enhances the truncation and toxicity of Tau. Nature Communications, 27 Aug 2022, DOI

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Nota: L'articolo potrebbe riferire risultati di ricerche mediche, psicologiche, scientifiche o sportive che riflettono lo stato delle conoscenze raggiunte fino alla data della loro pubblicazione.


 

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