Ricerche

Schema grafico dello studio Yi-Ru Shen et al.

Quando un neurone invecchia, perde connessioni sinaptiche con altri neuroni, trasmette meno impulsi nervosi e anche il suo metabolismo si modifica. Questo processo di invecchiamento neuronale - inevitabile con il passare del tempo - è particolarmente accelerato e diventa un fattore di rischio nelle patologie neurodegenerative come il morbo di Alzheimer (MA). Ma gli effetti dell'invecchiamento possono essere invertiti nelle cellule specializzate come i neuroni?

Uno studio guidato dall'Università di Barcellona delinea come si possono ringiovanire i neuroni cerebrali nei topi attraverso un ciclo di riprogrammazione cellulare controllato che aiuta a recuperare alcune proprietà e funzioni neurologiche alterate. Lo studio potrebbe aprire nuove prospettive per lo studio delle malattie neurodegenerative nei pazienti.

Con un approccio innovativo, affronta il processo di ringiovanimento cellulare nei neuroni e sottolinea il ruolo di quelli che sono noti come i 'fattori Yamanaka', le proteine ​​chiave per invertire l'invecchiamento, che sono state poco studiate nel sistema nervoso. Lo studio, pubblicato su Cell Stem Cell è stato guidato da Daniel Del Toro e Albert Giralt della UB e da Rüdiger Klein del Max Planck Institute for Biological Intelligence (Germania).

I neuroni ringiovaniti nella corteccia cerebrale con fattori Yamanaka

Nel 2012, lo scienziato giapponese Shinya Yamanaka e lo scienziato britannico John Gurdon hanno ricevuto il premio Nobel in medicina per la loro ricerca sulla riprogrammazione delle cellule differenziate a uno stato cellulare pluripotente. I fattori Yamanaka - in particolare Oct4, Sox2, KLF4 e C-Myc - sono fattori di trascrizione presenti in tutta la letteratura scientifica sulla riprogrammazione cellulare.

Sebbene molte ricerche internazionali si siano concentrate sullo studio dei fattori nel ringiovanimento e nella rigenerazione dei tessuti periferici (pelle, muscolo, fegato e cuore), questo studio ora approfondisce gli effetti che potrebbero avere sul sistema nervoso centrale. In particolare, il team ha studiato gli effetti dell'espressione controllata dei fattori Yamanaka nel cervello di topi in cicli di riprogrammazione cellulare nelle diverse fasi dello sviluppo neuronale.

Daniel Del Toro, investigatore dell'UB, sottolinea che:

“Quando vengono introdotti i fattori Yamanaka durante la fase di sviluppo, vengono generati più neuroni e il cervello è più voluminoso (può raddoppiare le dimensioni). Ciò si traduce in una migliore attività motoria e sociale nelle fasi adulte. Questi risultati sono spiegati dal fatto che abbiamo permesso a tutte le cellule cerebrali di esprimere questi fattori, comprese le cellule staminali.

"È stato molto sorprendente scoprire che, se controlliamo in modo molto preciso l'espressione di questi fattori, possiamo anche controllare il processo di proliferazione cellulare e avere un cervello con una corteccia cerebrale più grande senza perdere la struttura e le funzioni corrette.

"Siamo stati anche sorpresi di scoprire che non vi sono state conseguenze comportamentali negative e i topi sono persino migliorati nei comportamenti di interazione motoria e sociale".

Il professor Albert Giralt ha affermato che:

"Nel caso dei topi adulti, l'espressione dei fattori Yamanaka nei neuroni adulti fa ringiovanire queste cellule e mostra di proteggere dalle malattie neurodegenerative come il MA. In questo caso, abbiamo indotto l'espressione dei fattori Yamanaka solo nei neuroni maturi. Poiché queste cellule non si dividono, il loro numero non aumenta, ma abbiamo identificato molti marcatori che indicano un processo di ringiovanimento neuronale.

"In questi neuroni ringiovaniti, abbiamo rilevato che il numero di connessioni sinaptiche aumenta, il metabolismo alterato si stabilizza e anche il profilo epigenetico della cellula si normalizza. Tutti questi cambiamenti hanno un effetto molto positivo sulla funzionalità dei neuroni".

Riprogrammazione cellulare per combattere le malattie neurodegenerative

Comprendere il processo di invecchiamento a livello cellulare apre nuovi orizzonti nella lotta contro le malattie attraverso la riprogrammazione cellulare. Tuttavia, questo processo comporta anche il rischio di provocare la crescita di popolazioni aberranti di cellule, cioè i tumori. Gli esperti affermano che:

“Nel nostro studio, controllando con precisione popolazioni neurali specifiche, siamo stati in grado di garantire che i fattori non siano solo sicuri, ma migliorino anche la plasticità sinaptica neuronale e le funzioni cognitive di ordine superiore, come la capacità di socializzare e formare nuovi ricordi. Poiché gli effetti positivi sono stati identificati anche quando i fattori sono espressi nelle prime fasi dello sviluppo del cervello, riteniamo che sarebbe interessante esplorare le loro conseguenze nei disturbi dello sviluppo neurologico".

Ma come agiscono questi fattori sul sistema nervoso? Tutto indica che i fattori Yamanaka agiscono su almeno tre scale molecolari. Primo, hanno effetti epigenetici e ciò influenzerebbe la trascrizione genica (processo di metilazione del DNA, istoni, ecc.). Poi comprometterebbero anche le vie metaboliche e la funzione mitocondriale (produzione e regolazione dell'energia cellulare). Infine, potrebbero avere un impatto su molti geni e percorsi di segnalazione coinvolti nella plasticità sinaptica.

Lo studio estende la comprensione delle funzioni dei fattori Yamanaka, che finora erano noti per migliorare la rigenerazione dopo lesioni nelle cellule gangliari della retina (David A. Sinclair, Università di Harvard, 2020) e anche per causare cambiamenti epigenetici nei neuroni del giro dentato dell'ippocampo dei topi (Jesús Ávila, IRB Barcelona, ​​2020). I ricercatori concludono che:

"Sulla base dei nuovi risultati, vogliamo promuovere ricerche future per determinare quali altre malattie del sistema nervoso potrebbero beneficiare della tecnologia di riprogrammazione cellulare, per studiare i meccanismi molecolari sottostanti e progettare nuove strategie terapeutiche e, infine, portare i risultati più vicino alla pratica clinica nel trattamento dei pazienti”.