Una proteina nota per proteggere il DNA è coinvolta nel controllo della memoria: la scoperta aggiunge un importante tassello alla conoscenza della patologia e apre la strada a future nuove vie terapeutiche e alla identificazione di un nuovo biomarcatore per la diagnosi precoce di malattia.
L'enzima DNA-PKcs ha un ruolo nella plasticità neuronale attraverso la fosforilazione di PSD-95 e la regolazione della sua stabilità proteica, rivelando un ruolo fisiologico oltre la sua funzione nella riparazione del DNA (Fonte: Mollinari et al / EMBO Reports)
Ricercatori dell’ISS, dell’IRCCS San Raffaele Roma e del CNR hanno scoperto un nuovo meccanismo molecolare alla base della perdita della memoria e delle capacità cognitive che caratterizzano le demenze. Il nuovo meccanismo vede coinvolta una proteina che ha il ruolo di riparare i danni del doppio filamento del DNA provocati da stress e da stimoli di natura diversa all’interno dei neuroni.
La scoperta non soltanto aggiunge nuovi importanti tasselli di conoscenza di una patologia che, secondo i dati dell’Istituto Superiore di Sanità, riguarda in Italia circa 2 milioni di persone (1 milione e 100 mila con demenza, 900 mila con un disturbo cognitivo lieve) ma in futuro potrebbe aprire la strada anche a nuove possibilità nella diagnosi precoce, fornendo un nuovo biomarcatore di malattia.
Il nuovo studio pubblicato su EMBO Reports dimostra per la prima volta che l’enzima DNA-PKcs - una proteina chinasi coinvolta nei meccanismi di riparazione del DNA all’interno delle cellule nervose di ognuno di noi - è localizzato nelle sinapsi, cioè nel punto di contatto funzionale al livello del quale avviene la trasmissione delle informazioni tra i neuroni.
Gli autori dello studio hanno dimostrato che nelle sinapsi il DNA-PKcs è responsabile della fosforilazione di PSD-95 (la fosforilazione è una particolare modificazione della struttura della proteina che consiste nell’aggiunta di un gruppo fosforico alla molecola), una proteina responsabile dell’organizzazione delle sinapsi, della loro struttura e di conseguenza anche della trasmissione dei segnali.
“La modificazione di PSD-95 da parte del DNA-PKcs, rende PSD-95 stabile all’interno delle sinapsi e non suscettibile di degradazione, come avviene per esempio nel morbo di Alzheimer (MA)”, spiega Daniela Merlo, Dirigente di Ricerca del Dipartimento di Neuroscienze e Direttrice della Struttura Interdipartimentale sulle Demenze dell’Istituto Superiore di Sanità e coordinatrice dello studio.
Lo studio precedente, la relazione tra DNA-PKcs e amiloide-beta
Nel 2016 lo stesso gruppo di ricercatori aveva scoperto che l’attività dell’enzima DNA-PKcs viene inibita dall'amiloide-beta, la proteina che tipicamente si accumula nel cervello dei pazienti con MA. La mancata riparazione dei danni al DNA che deriva dall’inibizione di DNA-PKcs è implicata nella morte dei neuroni osservata in diverse malattie neurodegenerative, tra cui il MA. Infatti, la diminuzione dei livelli e dell’attività del DNA-PKcs è stata osservata nei cervelli di pazienti con MA.
La disfunzione delle sinapsi e la perdita della memoria
“Questa nuova scoperta dimostra che la DNA-PKcs ha un ruolo fondamentale nella memoria e nei deficit cognitivi che caratterizzano il MA e le altre demenze”, spiegano Cristiana Mollinari ricercatrice dell’Istituto di Farmacologia Traslazionale (CNR) e Leonardo Lupacchini ricercatore del San Raffaele Roma, primi autori dello studio.
“Pertanto", aggiunge la Merlo, "questo studio propone un nuovo scenario in cui nel MA, ma non solo, l'attività enzimatica ridotta del DNA-PKcs, mediata dall’accumulo di amiloide-beta, provoca la riduzione dei livelli di PSD-95 nelle sinapsi dovuta alla sua mancata fosforilazione, e di conseguenza la disfunzione delle sinapsi. Che è alla base della perdita di memoria”.
Le prospettive future: un nuovo biomarcatore e nuove vie terapeutiche
“La mancata fosforilazione di PSD-95 nelle patologie neurodegenerative caratterizzate da deficit cognitivo", continua la Merlo, "potrebbe rappresentare un nuovo biomarcatore per la diagnosi precoce e per il monitoraggio nel tempo della malattia”.
“Questo studio", dice Enrico Garaci, Presidente del Comitato Tecnico Scientifico dell’IRCCS San Raffaele Roma, "ha identificato nuove vie cellulari che possono essere modulate farmacologicamente, e quindi strategie terapeutiche mirate a regolare l’attività del DNA-PKcs e l’integrità di PSD-95 potrebbero avere un importante impatto terapeutico sulla perdita delle sinapsi e quindi sui deficit cognitivi in diverse malattie neurologiche”.
“Il MA e le demenze relative hanno un impatto considerevole in termini socio-sanitari e rappresentano una delle maggiori cause di disabilità nella popolazione generale e in quella anziana in particolare, rappresentando uno dei problemi più rilevanti in termini di sanità pubblica”, spiega Massimo Fini, Direttore Scientifico dell’IRCCS San Raffaele Roma.
Fonte: Istituto Superiore di Sanità
Riferimenti: C Mollinari [+10], D Merlo. The DNA repair protein DNA-PKcs modulates synaptic plasticity via PSD-95 phosphorylation and stability EMBO Reports, 2024, DOI
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