Ricerche

Un nuovo studio pubblicato su Trends in Pharmacological Sciences da ricercatori di ETH Zurich e della Insilico Medicine, azienda di ricerca su farmaci di stadio clinico attraverso l'intelligenza artificiale (AI) rigenerativa, e operante via robot, rivela l'ampio potenziale del TNIK come obiettivo terapeutico per alcune delle malattie più pervasive legate all'invecchiamento, come fibrosi, cancro, obesità e Alzheimer.

I risultati potrebbero guidare lo sviluppo di nuove terapie. Il farmaco principale in sviluppo della Insilico (INS018_055) è un inibitore TNIK progettato dall'AI, portato avanti come trattamento per la malattia mortale fibrosi polmonare idiopatica ed è attualmente nella fase II con pazienti.

Si è scoperto che il TNIK (TRAF2 and NCK-interacting protein kinase), enzima della famiglia 'germinal center kinasi' (GCK), ha un ruolo significativo nei processi biologici rilevanti per vari stati patologici, tra cui la migrazione cellulare, l'organizzazione citoscheletrica e la proliferazione cellulare nelle cellule sia maligne che sane.

TNIK è un obiettivo terapeutico ragionevolmente nuovo, ma già con circa 150 studi che vi fanno riferimento su PubMed, la maggior parte dei quali pubblicati dal 2020. Pochi studi lo hanno considerato obiettivo terapeutico.

Nel cancro, si è scoperto che TNIK guida la proliferazione delle cellule tumorali, la resistenza al trattamento e la migrazione cellulare su diversi tipi di cancro (colon-retto, ovarico, tiroideo, osteosarcoma e carcinoma a cellule squamose polmonari) a causa del percorso di segnalazione Wnt.

Una segnalazione Wnt aberrante enfatizza l'attività del fattore di trascrizione del fattore 4 (TCF4) e la trascrizione dei geni obiettivo di TCF4, promuovendo la crescita delle cellule tumorali e la resistenza ai trattamenti standard. Puntare TNIK tramite un inibitore ha dimostrato di bloccare queste proprietà resistenti al trattamento.

"In una serie di tumori umani si osserva l'amplificazione di TNIK, che ha dimostrato di influenzare la progressione del tumore solido", afferma il coautore Frank Pun PhD, capo di Insilico Hong Kong. "Vediamo grandi opportunità nell'esplorare l'inibizione di TNIK, in particolare in combinazione con altri agenti tumorali, per migliorare l'efficacia terapeutica".

I ricercatori hanno anche esaminato il ruolo di TNIK come controllore metabolico (controlla la trasformazione degli zuccheri dietetici in lipidi) che potrebbe portare a inibitori di TNIK progettati per combattere l'obesità e il diabete di tipo 2. I ricercatori ipotizzano che TNIK potrebbe essere il regolatore precedentemente sconosciuto della segnalazione DHAP-mTORC1.

Il complesso proteico mTORC1, (mammalian target of rapamycin complex 1, bersaglio del complesso di rapamicina 1 nei mammiferi), è il 'sensore energetico e nutriente canonico', scrivono gli autori, e la sua attivazione da parte di DHAP suggerisce che TNIK può regolare indirettamente la sua capacità di rilevare il glucosio e coordinare de novo la lipogenesi (la formazione metabolica del grasso), rendendolo un obiettivo promettente per l'obesità.

Notano che quando i topi ai quali era stato rimosso il TNIK venivano alimentati con una dieta ricca di grassi e di zuccheri, gli animali resistevano all'aumento di peso indotto dalla dieta. L'inibizione di TNIK può persino contribuire ad aumentare l'attività fisica, poiché anche i topi senza TNIK hanno mostrato una maggiore attività.

Lo studio ha anche considerato il ruolo emergente di TNIK nella neurodegenerazione. Mentre la ricerca in questa area è ancora alle prime fasi, esiste un'associazione nota tra neurotrasmissione e omeostasi metabolica e diversi studi hanno dimostrato il ruolo di TNIK nella regolazione della funzione neuronale, compresa la guida degli assoni e la migrazione cellulare. Ci sono anche prove che TNIK interagisce con la proteina tau, una proteina patogena che si accumula nel cervello dei pazienti di Alzheimer, danneggiando la segnalazione neuronale e la riparazione neuronale.

L'associazione TNIK-invecchiamento

Per capire perché TNIK ha un ruolo fondamentale in così tante malattie, i ricercatori indicano la sua associazione con diversi importanti tratti distintivi dell'invecchiamento, in particolare l'infiammazione cronica, il rilevamento deregolato dei nutrienti, la senescenza cellulare e la comunicazione intercellulare alterata.

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