Ricerche

Una ricerca ha scoperto che la linea di assemblaggio cellulare che produce proteine può bloccarsi con l'età, innescando un effetto valanga che aumenta la produzione di proteine sbagliate. Nell'uomo, i ciuffi di proteine mal ripiegate contribuiscono alle malattie legate all'età come l'Alzheimer e il Parkinson.

L'invecchiamento porta a un calo della forma cellulare e alla perdita della funzione proteica ottimale. Molti disturbi legati all'età, come l'Alzheimer e il Parkinson, sono causati dall'aggregazione delle proteine, il risultato di errori nella loro piegatura. Eppure, i meccanismi con cui l'invecchiamento induce le proteine ​ad aggregarsi sono rimasti in gran parte oscuri.

In una nuova ricerca pubblicata il 19 gennaio su Nature, i ricercatori della Stanford University hanno tracciato questo problema nel deterioramento dipendente dall'età del macchinario che produce nuove proteine.

Per risolvere questo problema, i ricercatori del laboratorio di Judith Frydman, docente di biologia e genetica alla Stanford, si sono focalizzati sul modo in cui l'età influisce sul funzionamento dei ribosomi, il macchinario cellulare responsabile della conversione dell'RNA messaggero in proteine. Hanno usato due modelli ben consolidati di invecchiamento umano, il lievito e i nematodi.

Combinando esperimenti e analisi computazionale dei dati, hanno scoperto che la funzione del ribosoma si degrada con l'età in entrambi gli organismi. L'aumento del carico di proteine ​​difettose con l'età travolge i meccanismi di controllo di qualità protettivi che altrimenti prevengono l'aggregazione delle proteine.

"Sapevamo che l'aggregazione delle proteine ​​con l'età è un problema legato a molte malattie. Al momento, i trattamenti cercano di affrontarlo con test di tentativi-ed-errori", ha dichiarato Kevin Stein, primo autore della ricerca ed ex studioso postdottorato nel laboratorio della Frydman. "Arrivare alla biologia di base di queste malattie e capire quali meccanismi le causano, può aiutarci a prendere decisioni migliori su quali terapie potrebbero essere efficaci prima di testarle".

Un tempo vulnerabile

Se piegate correttamente, le proteine ​​eseguono le loro funzioni e rimangono solubili nell'ambiente della cellula. Le proteine ​​mal ripiegate, al contrario, non possono funzionare correttamente e tendono ad attaccarsi l'una all'altra, intasando i processi cellulari e la generando aggregati tossici.

L'aggregazione delle proteine ​​è implicata specificamente in un'ampia varietà di malattie collegate all'invecchiamento, tra cui l'Alzheimer, il Parkinson, la demenza frontotemporale, l'Huntington e la SLA (sclerosi laterale amiotrofica).

Per proteggersi dalla continua produzione di proteine ​​mal ripiegate, le cellule hanno macchinari di 'controllo qualità' dedicati per riparare o degradare le proteine mal ripiegate. La ricerca precedente aveva dimostrato che le carenze in questi processi possono portare all'aggregazione.

Questa ricerca è la prima a mostrare che il difetto di piegatura durante l'invecchiamento inizia presto nel viaggio di una proteina, quando è prodotta dal ribosoma. Poiché i ribosomi producono costantemente grandi quantità di proteine, questi difetti causano un effetto valanga successivo di disfunzioni.

"Uno dei momenti più vulnerabili e cruciali nella vita di una proteina, dove è più incline a mal ripiegarsi, è quando è prodotta", ha detto la Frydman.

Per iniziare, i ricercatori hanno usato una tecnica chiamata profilazione del ribosoma, che ha permesso loro di vedere esattamente come i ribosomi si muovono sull'RNA messaggero durante l'atto della traslazione. Mettendo insieme i dati di tutti i geni traslati nei nematodi Caenorhabditis elegans sia giovani che anziani e nel lievito, i ricercatori hanno notato che nelle cellule più anziane i ribosomi si muovono periodicamente più lentamente e erano più propensi a bloccarsi e a sbattere l'uno contro l'altro.

Come ci si potrebbe aspettare, i ricercatori hanno visto che i cali nelle prestazioni dei ribosomi si allineavano con incrementi di aggregazione legata all'invecchiamento delle proteine ​​mal ripiegate. Un'informazione importante era che l'aumento dello stallo e della errata piegatura travolgeva la pulizia e l'eliminazione da parte del sistema di controllo qualità della cellula.

"C'è una situazione bifronte in cui l'invecchiamento conduce ad un maggiore stallo e aumenta le collisioni dei ribosomi, ma la cellula perde la rete di sicurezza per affrontarlo", ha spiegato Stein.

Negli esperimenti successivi sui vermi, i ricercatori hanno scoperto che, anche se la frazione complessiva di proteine ​​appena prodotte con traslazione alterata durante l'invecchiamento è bassa (~10%), questo piccolo effetto può comunque essere sufficiente per sopraffare il sistema di controllo qualità e innescare un'aggregazione significativa che può rompere molti componenti diversi o processi cellulari.

"Ogni cellula di norma produce milioni di queste proteine ​​appena traslate", ha detto la Frydman. "Così, lievissimi cambiamenti nell'efficienza della piegatura con l'età si intensificano, in un ciclo vizioso in cui i difetti della traslazione portano a un sovraccarico del sistema, che a sua volta porta all'aumento di aggregati proteici con l'età che sono anch'essi tossici".

A peggiorare le cose, ulteriori esperimenti sul lievito e sul C. Elegans hanno permesso ai ricercatori di dimostrare che questi problemi interessano proprio le proteine ​​che le cellule usano per aiutare la traslazione e correggere i problemi di errata piegatura.

Milioni di domande

Mentre questa ricerca ha rivelato per la prima volta alcune intuizioni intriganti sui meccanismi dell'invecchiamento, essa ispira molte domande per il futuro. Forse la più pressante è: perché l'invecchiamento danneggia i ribosomi? E anche, cosa può essere fatto al riguardo?

Date le somiglianze tra l'invecchiamento del lievito, dei C. elegans e di altri organismi, i ricercatori sono ottimisti che i loro risultati saranno validi anche per gli umani. Una direzione per il lavoro futuro sarà applicare le intuizioni di questo studio allo sviluppo di possibili trattamenti per le malattie legate all'età, associate all'aggregazione delle proteine.

Lo studio ha mostrato in modo entusiasmante che l'analisi delle mutazioni che estendono la durata della vita hanno 'ringiovanito' la funzione ribosomica nel lievito invecchiato.

"Questo è solo l'inizio di un futuro molto affascinante", ha dichiarato Fabián Morales-Polanco, coautore della ricerca e studioso post-dottorato del laboratorio della Frydman. "Abbiamo stabilito un precedente per qualcosa di nuovo, e ci sono milioni di domande, e probabilmente centinaia di studi, che seguiranno".