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Alzheimer e cellule cerebrali: come si rovinano e perdono la loro identità
Immagine composita di neuroni indotti da diversi individui con Alzheimer. Fonte: Istituto SALK
Nonostante la prevalenza del morbo di Alzheimer (MA), non ci sono ancora trattamenti, in parte perché è stato impegnativo studiare come si sviluppa la malattia. Ora, scienziati dell'Istituto Salk hanno trovato nuove informazioni su ciò che va storto durante il MA, facendo crescere neuroni che assomigliano, più accuratamente che mai, alle cellule cerebrali dei pazienti più anziani. E come i pazienti stessi, i neuroni afflitti sembrano perdere la loro identità cellulare.
I risultati, pubblicati il 27 aprile 2021, su Cell Stem Cell, dimostrano che queste cellule cerebrali sono caratterizzate da marcatori di stress e cambiamenti per cui le cellule diventano meno specializzate. È interessante notare che molte delle alterazioni viste in queste cellule sono simili a ciò che è stato osservato nelle cellule del tumore, un'altra malattia legata all'invecchiamento.
"Sappiamo che il rischio di Ma aumenta in modo esponenziale con l'età, ma a causa di una comprensione incompleta della patogenesi dipendente dall'età, è stato difficile sviluppare trattamenti efficaci" afferma il professor Rusty Gage, presidente del Salk e autore senior della ricerca. "Sono vitali modelli migliori della malattia per capire cosa guida questa relazione".
In uno studio precedente, il laboratorio di Gage aveva mostrato un nuovo modo in cui si possono usare campioni della pelle per creare cellule cerebrali. Questi neuroni indotti riflettono più accuratamente l'età della persona da cui provengono (a differenza dei neuroni derivati da cellule staminali pluripotenti indotte usate più comunemente). Il nuovo studio si basa su quella scoperta ed è il primo a usare cellule della pelle di persone con MA per creare neuroni indotti che hanno le stesse caratteristiche dei neuroni presenti nel cervello dei pazienti.
"La stragrande maggioranza dei casi di MA insorge sporadicamente e non ha una causa genetica nota", afferma Jerome Mertens, assistente professore aggiunto del Salk e primo autore dello studio, che era stato coinvolto anche nel lavoro precedente. "Il nostro obiettivo qui era vedere se i neuroni indotti che abbiamo generato dai pazienti di MA possono insegnarci qualcosa di nuovo sui cambiamenti che avvengono in queste cellule quando si sviluppa la malattia".
Nella ricerca attuale, gli investigatori hanno raccolto cellule della pelle di 13 pazienti con MA sporadico, quello legato all'età. Hanno anche usato le cellule di tre persone che avevano la forma più rara ed ereditaria della malattia. Come controllo, hanno raccolto cellule della pelle di 19 persone senza MA, che sono state abbinate per età. Usando un tipo specializzato di cellule della pelle chiamate fibroblasti, hanno generato neuroni indotti da ciascuno dei donatori delle cellule. Hanno poi confrontato le differenze molecolari nelle cellule tra coloro che avevano il MA con quelle di coloro che non l'avevano.
Gli investigatori hanno scoperto che i neuroni indotti generati dalle cellule delle persone con MA avevano caratteristiche distinte, diverse dalle cellule sane dei soggetti di controllo. Per cominciare, le cellule del MA mancavano delle strutture sinaptiche, che sono importanti per inviare segnali da una cellula all'altra. Avevano anche cambiamenti nei percorsi di segnalazione, che controllano la funzione cellulare, indicando che le cellule erano stressate.
Inoltre, quando i ricercatori hanno analizzato i trascrittomi delle cellule, un tipo di analisi che mostra le proteine che le cellule stanno producendo, hanno trovato che i neuroni indotti del MA avevano firme molecolari molto simili alle cellule nervose immature presenti nel cervello in sviluppo.
Secondo Mertens, che è anche assistente professore all'Università di Innsbruck in Austria, i neuroni sembrano aver perso la loro identità matura, e questa de-differenziazione, in cui le cellule perdono le loro caratteristiche specializzate, è stata anche descritta per le cellule del cancro. Egli suggerisce che la scoperta apre la porta a nuovi studi.
"Anche se necessaria altra ricerca, i cambiamenti associati alla trasformazione di queste cellule rappresentano potenziali bersagli per [agenti] terapeutici", aggiunge Gage.
Fonte: Salk Institute (> English) - Traduzione di Franco Pellizzari.
Riferimenti: Jerome Mertens, Joseph Herdy, Larissa Traxler, Simon Schafer, Johannes Schlachetzki, Lena Böhnke, Dylan Reid, Hyungjun Lee, Dina Zangwill, Diana Fernandes, Ravi Agarwal, Raffaella Lucciola, Lucia Zhou-Yang, Lukas Karbacher, Frank Edenhofer, Shani Stern, Steve Horvath, Apua Paquola, Christopher Glass, Shauna Yuan, Manching Ku, Attila Szücs, Lawrence Goldstein, Douglas Galasko, Fred Gage. Age-dependent instability of mature neuronal fate in induced neurons from Alzheimer’s patients. Cell Stem Cell, 2021; DOI
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