Ricerche

Un nuovo studio suggerisce che è possibile progettare farmaci che possono puntare un tipo di proteina a forma mutevole coinvolta nel morbo di Alzheimer (MA), che in precedenza era ritenuta non trattabile. Un team di ricercatori, guidato dall'Università di Cambridge, ha identificato un nuovo meccanismo per puntare l'amiloide-beta (Aβ), un frammento di proteina che si raggruma insieme e uccide le cellule cerebrali sane delle persone con MA.

Lavorando con i colleghi dell'Imperial College di Londra, dell'Institut Pasteur, e dell'Università di Firenze, i ricercatori hanno trovato che è possibile per un molecola simile a un farmaco puntare l'Aβ nel suo stato disordinato, riducendo la sua capacità di formare i grumi tossici che sono il segno distintivo della malattia.

I risultati, pubblicati sulla rivista Science Advances, potrebbero costituire la base di una nuovo percorso per lo sviluppo di potenziali trattamenti della malattia.

“L'Aβ è una proteina disordinata, un tipo di obiettivo che è sfuggente per gli approcci terapeutici standard”, ha detto il professor Michele Vendruscolo di Cambridge, che ha guidato la ricerca. “Continua costantemente a cambiare forma, per cui le tecniche tradizionali di scoperta di nuovi farmaci non funzionano su di essa. Rivelando un nuovo meccanismo per vincolare il farmaco, abbiamo esteso gli approcci tradizionali di scoperta di farmaci, basati sull'ottimizzazione dell'affinità di legame, per includere le proteine ​​disordinate”.

La maggior parte dei farmaci lavora legando proteine attraverso ciò che è spesso definito 'meccanismo di bloccaggio-e-chiusura' (lock-and-key mechanism), dove un farmaco si inserisce nelle scanalature di una proteina come una chiave in una serratura. Tuttavia, dal momento che cambiano spesso forma, le proteine ​​disordinate (come l'Aβ) non hanno ‘blocchi’ stabili ai quali i farmaci possono legarsi, che è il motivo per cui sono considerate ‘non trattabili’.

L'approccio sviluppato dai ricercatori si basa sul cosiddetto 'meccanismo di vincolo disordinato' da loro scoperto, in cui piccole molecole formano un complesso disordinato con le proteine puntate, così che sembra che sia la proteina che il farmaco stiano ‘ballando’ insieme. I ricercatori hanno caratterizzato questo nuovo meccanismo usando una combinazione di esperimenti biofisici, modelli matematici, esperimenti in vivo e calcolo.

Sono partiti testando l'aggregazione dell'Aβ in presenza del composto in un saggio in vitro. I dati di questi esperimenti hanno permesso ai ricercatori di costruire un modello matematico del modo in cui il farmaco era in grado di inibire l'aggregazione dell'Aβ a livello microscopico.

Il team ha usato anche metodi di calcolo ad alte prestazioni per studiare l'interazione del legame a livello atomico. Questi calcoli intensivi hanno permesso ai ricercatori di ‘vedere’ come il legame è stato prodotto a livello atomico, che altrimenti è quasi impossibile da osservare sperimentalmente. Ulteriori test sono stati poi eseguiti su vermi nematodi, che sono spesso usati come organismo modello per studiare il MA.

“Al contrario del meccanismo di vincolo blocca-e-chiudi tradizionale, in cui un farmaco interagisce strettamente con il suo obiettivo in una determinata conformazione, abbiamo scoperto che sia la piccola molecola che la proteina disordinata rimanevano estremamente dinamiche, e che la piccola molecola interagiva con molte parti della proteina“, ha detto Gabriella Heller, prima autrice dello studio.

“Questo modo di stabilizzare gli stati nativi delle proteine ​​è una strategia potente per la scoperta di nuovi farmaci, che finora è stata estremamente difficile per le proteine ​​disordinate”, ha detto Vendruscolo.

L'Aβ, la proteina che la squadra ha puntato, è strettamente associata con il MA in quanto è il componente principale delle placche senili, che sono di solito presenti nel cervello delle persone colpite dalla malattia.

Anche se questa ricerca è ancora in fase preliminare in termini di traslazione clinica, essa dimostra che puntare la formazione di queste placche, impedendo l'aggregazione dell'Aβ è una strategia terapeutica importante. Fino ad oggi l'approccio tradizionale è stato sviluppare anticorpi che legano gli aggregati, promuovendo la loro rimozione e interferendo con il loro auto-assemblaggio.

“Le proteine ​​disordinate sono coinvolte anche in una vasta gamma di altre malattie, come il cancro e le malattie cardiovascolari. Speriamo di capirne di più, per puntare anche le proteine disordinate coinvolte in altre malattie“, ha detto la Heller.