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Diversi 'sottotipi' di Alzheimer possono essere collegati a modifiche diverse della Tau
Un singolo monomero tau codifica diverse conformazioni di assemblaggio e ciascuna di esse porta a modelli distinti di patologia.
Un nuovo studio rivela una possibile ragione biologica per cui il morbo di Alzheimer (MA) avanza a ritmi diversi nei diversi pazienti. La ricerca, che è stata guidata da ricercatori del Massachusetts General Hospital, si è focalizzata sulla tau, una proteina presente nei grovigli neurofibrillari nel cervello che sono un segno ben noto di MA.
La tau può subire varie modifiche durante il corso della malattia, compresa la fosforilazione. I ricercatori hanno trovato che la presenza di diverse forme di tau fosforilata potrebbe spiegare il motivo per cui la malattia ha effetti variabili. Lo studio, il cui primo autore è Simon Dujardin PhD, post-dottorato di ricerca del Mass General, è stato pubblicato su Nature Medicine.
I medici sanno da tempo che ci può essere una sostanziale diversità da paziente a paziente nella presentazione clinica del MA, come nell'età di insorgenza, nel tasso di declino della memoria e in altri valori clinici. Inoltre, livelli più elevati di proteina tau nel cervello sono associati a maggiore gravità della malattia, ma ci sono pochi indizi su ciò che provoca questa variabilità tra i pazienti.
Questo team ha studiato campioni di 32 pazienti che avevano avuto la diagnosi di quello che è considerato 'MA tipico' mentre erano in vita, e quella diagnosi è stata confermata dopo la morte. L'età al momento della diagnosi e il tasso di progressione della malattia varia notevolmente in questi pazienti.
Lo studio
I ricercatori hanno anche condotto una caratterizzazione approfondita delle caratteristiche molecolari delle proteine tau nel cervello di questi pazienti. Questo comprendeva i livelli delle diverse specie di tau, la capacità della tau di indurre aggregazione (detta anche semina), così come la presenza di specifiche modificazioni post-traslazionali mediante saggi biochimici, biofisici e di bioattività, nonché tecniche avanzate di spettrometria di massa, lavorando con squadre del Children's Hospital di Boston e della Merck.
I ricercatori hanno scoperto una variabilità 'straordinaria' nella presenza di oligomeri di tau fosforilata, che si associa con una diffusione più alta di tau, e, soprattutto, con una malattia peggiore. Diverse modifiche specifiche erano associate con gradi di gravità e tassi di progressione diversi. In particolare, queste caratteristiche molecolari specifiche hanno portato al riconoscimento variabile da anticorpi che sono attualmente considerati per puntare terapeuticamente le proteine tau nel MA e nelle malattie associate.
“Ipotizziamo che ci siano diverse 'guide' molecolari che fanno progredire il MA, e ogni paziente ha il proprio insieme di queste guide”, dice Bradley Hyman MD/PhD, autore senior del rapporto e direttore dell'Alzheimer's Disease Research Center al Massachusetts General Institute for Neurodegenerative Disease. “Questo è simile a ciò che vediamo nel cancro, dove, per esempio, ci sono diversi tipi di cancro al polmone o al seno, e il trattamento dipende dalle particolari guide molecolari nel tumore del paziente”.
Fonte: Massachusetts General Hospital (> English text) - Traduzione di Franco Pellizzari.
Riferimenti: Simon Dujardin, Caitlin Commins, Aurelien Lathuiliere, Pieter Beerepoot, Analiese Fernandes, Tarun Kamath, Mark De Los Santos, Naomi Klickstein, Diana Corjuc, Bianca Corjuc, Patrick Dooley, Arthur Viode, Derek Oakley, Benjamin Moore, Kristina Mullin, Dinorah Jean-Gilles, Ryan Clark, Kevin Atchison, Renee Moore, Lori Chibnik, Rudolph Tanzi, Matthew Frosch, Alberto Serrano-Pozo, Fiona Elwood, Judith Steen, Matthew Kennedy & Bradley Hyman. Tau molecular diversity contributes to clinical heterogeneity in Alzheimer’s disease. Nature Medicine, 22 June 2020, DOI
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