Ricerche
I geni di rischio dell'Alzheimer convergono sulle microglia
Immagine di copertina della rivista EMM di marzo 2020 che richiama lo studio di questo articolo.
Il DNA determina gran parte del nostro rischio di contrarre il morbo di Alzheimer (MA), ma finora non era chiaro quanti fattori di rischio genetici contribuiscono alla malattia.
Un team guidato dal Prof. Bart De Strooper (VIB-KU Leuven) e dal dott. Mark Fiers, ora dimostra che molti di questi fattori di rischio influenzano le cellule cerebrali di manutenzione chiamate microglia, e più in particolare la loro risposta all'amiloide-beta (Aβ), una delle proteine che formano aggregati nel cervello dei malati di MA.
Gli effetti individuali delle piccole variazioni genetiche sono probabilmente piccoli, ma la combinazione di centinaia di tali alterazioni sottili potrebbe rompere l'equilibrio e causare la malattia. Perché alcune persone contraggono il MA, mentre altre non lo fanno, anche nella vecchiaia più avanzata? Nonostante decenni di ricerca, ancora non conosciamo la risposta completa a questa domanda.
Gli studi epidemiologici dimostrano che circa i due terzi di rischio di una persona per il MA sono determinati dalla genetica. È stata identificata qualche dozzina di geni di rischio, ma evidenze recenti mostrano che ci potrebbero essere centinaia di varianti genetiche ulteriori che contribuiscono al rischio di malattia, ciascuna in modo piccolo ma significativo.
Dal gene di rischio al meccanismo della malattia
Bart De Strooper sta studiando da decenni i meccanismi del MA. Il suo gruppo cerca di scoprire cosa può insegnarci questo rischio genetico combinato sullo sviluppo della malattia nel nostro cervello:
“Due questioni cruciali derivano dalla miriade di studi genetici. Primo, qual è il legame tra questi geni di rischio di MA e le placche di Aβ o i grovigli tau che troviamo nel cervello di MA; e secondo, sono coinvolti tutti in un percorso cellulare o molecolare centrale, o definiscono invece molti percorsi paralleli che portano tutti al MA?”
I ricercatori si sono proposti di capire quando questi geni sono espressi e, in particolare, se essi rispondano alla patologia tau o a quella Aβ.
“Quando si parla di rischio, è sempre necessario tenere in considerazione il contesto”, spiega Mark Fiers, coautore senior dello studio. “Se non allacci la cintura di sicurezza in auto, non c'è nessun problema fino a quando non fai un incidente”.
Con questo in mente, i ricercatori hanno puntato a capire in quali circostanze entra in gioco il rischio genetico per il MA. Fiers:
“Quasi ogni persona sviluppa un certo grado di patologia MA nel cervello, vale a dire placche di Aβ e i grovigli tau. Tuttavia, alcune persone rimangono cognitivamente sane, nonostante un elevato carico di patologia, mentre altre sviluppano sintomi di MA molto rapidamente”.
“Per avere un quadro più chiaro abbiamo controllato l'espressione genica in due diversi topi-modello di MA, uno che aveva la patologia Aβ e l'altro la patologia tau, in età diverse”, dice Annerieke Sierksma, ricercatrice post-dottorato del laboratorio di De Strooper. “Abbiamo scoperto che molti dei geni legati al rischio di MA sono particolarmente sensibili all'Aβ, ma non alla tau”.
Attivazione delle microglia
Il team ha identificato 11 nuovi geni di rischio che si sovra-regolano significativamente quando hanno di fronte un aumento di Aβ. Tutti questi geni sono espressi nelle microglia, le cellule che svolgono un ruolo chiave nella manutenzione del cervello.
Ashley Lu, dottorando coinvolto nell'analisi:
“Siamo riusciti a confermare che le microglia esposte all'Aβ cambiano drasticamente ad uno stato attivato, qualcosa che si verifica in misura molto minore nei topi tau. Queste nuove conoscenze indicano che gran parte del rischio genetico del MA comporta la risposta delle microglia all'Aβ“.
Capire il rischio genetico
Dovremmo ripensare la visione classica basata sulla genetica, in cui alcune mutazioni o varianti genetiche portano alla malattia? De Strooper la pensa così:
“Una variante genetica singola all'interno di una rete funzionale non porterà alla malattia. Tuttavia, molteplici varianti all'interno della stessa rete possono sbilanciare verso un disturbo che causa malattie. Tale ipotesi potrebbe anche spiegare l'enigma che alcuni individui con molta Aβ nel cervello non sviluppano sintomi clinici”.
“Anche se l'Aβ potrebbe essere l'innesco della malattia, è la conformazione genetica delle microglia, e forse di altri tipi di cellule, che determina se si induce una risposta patologica”, aggiunge Fiers. “Identificare quali varianti genetiche sono cruciali per tali disturbi della rete, e come portano a un'espressione genica alterata, sarà la prossima grande sfida”.
Fonte: VIB (> English text) - Traduzione di Franco Pellizzari.
Riferimenti: Annerieke Sierksma, Ashley Lu, Renzo Mancuso, Nicola Fattorelli, Nicola Thrupp, Evgenia Salta, Jesus Zoco, David Blum, Luc Buée, Bart De Strooper, Mark Fiers. Novel Alzheimer risk genes determine the microglia response to amyloid‐β but not to TAU pathology. EMBO Molecular Medicine, 17 Jan 2020,DOI
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