Ricerche

Anni prima che le persone inizino a mostrare i sintomi caratteristici del morbo di Alzheimer (MA), cominciano a formarsi delle placche appiccicose nel cervello, danneggiando le cellule vicine. I medici stanno cercando da decenni il modo per eliminare queste placche, per prevenire o curare la malattia.

Gli ammassi appiccicosi, chiamati 'placche amiloidi', sono composti principalmente da una proteina del cervello chiamata 'amiloide-beta'. Ma, annidate nelle placche, ci sono piccole quantità di un'altra proteina del MA: l'APOE. Ora, i ricercatori della Washington University hanno dimostrato che un anticorpo non solo punta l'APOE per essere rimosso, ma spazza via le placche.

I risultati, disponibili dal 26 marzo sul Journal of Clinical Investigation, potrebbero portare ad un modo per arrestare il danno cerebrale innescato dalle placche amiloidi mentre la malattia è ancora nelle fasi iniziali, forse prima che compaiano i sintomi.

"Molte persone accumulano amiloide per molti anni e il cervello non riesce a liberarsene", ha detto l'autore senior David Holtzman MD, professore e capo del Dipartimento di Neurologia. "Rimuovendo le placche, se iniziamo abbastanza presto, potremmo fermare i cambiamenti del cervello che portano alla dimenticanza, alla confusione e al declino cognitivo".

Delle varianti del gene APOE sono il più grande fattore di rischio singolo del MA. In un lavoro precedente, Holtzman e colleghi hanno dimostrato che un composto basato sul DNA, che punta l'APOE, può ridurre il danno causato dalle placche amiloidi.

Ma sbarazzarsi delle placche probabilmente proteggerebbe il cervello meglio che smorzare la distruttività delle placche. Per scoprire se le placche possono essere rimosse, Holtzman, i primi autori Fan Liao PhD (ricercatore postdottorato) e Aimin Li PhD (scienziato senior), e i colleghi, si sono focalizzati su anticorpi che riconoscono e si legano all'APOE.

Una volta che gli anticorpi si attaccano al loro bersaglio APOE, attirano l'attenzione delle cellule immunitarie vaganti, che portano via sia l'anticorpo che l'obiettivo per essere distrutti. I ricercatori hanno ipotizzato che l'amiloide nelle vicinanze potrebbe essere spazzata via insieme all'APOE.

I ricercatori hanno testato diversi anticorpi che riconoscono l'APOE umano in topi geneticamente predisposti a sviluppare placche amiloidi. I geni APOE dei topi erano stati sostituiti con un gene APOE umano. Gli anticorpi sono stati sviluppati in collaborazione con Denali Therapeutics.

I topi hanno ricevuto sei iniezioni settimanali di placebo, o di anticorpi contro l'APOE. Quindi, i ricercatori hanno misurato la quantità di placche nel loro cervello. Un anticorpo - chiamato HAE-4 - dimezza il livello delle placche.

Inoltre, l'HAE-4 non ha avuto alcun effetto sui livelli di APOE nel sangue. L'APOE ha un ruolo importante nel trasporto di grassi e colesterolo nel corpo, quindi rimuoverlo dal flusso sanguigno potrebbe creare effetti collaterali indesiderati. Il fallimento dell'anticorpo a livelli inferiori di APOE nel sangue era quindi un buon segno.

Ma è anche un mistero. Perché l'anticorpo ha eliminato l'APOE dal cervello ma non dal sangue? "Si scopre che l'APOE nelle placche ha una struttura diversa dalla forma di APOE presente nel sangue", ha detto Holtzman. "L'anticorpo HAE-4 ha riconosciuto solo la forma attaccata alle placche nel cervello".

Non esiste alcun trattamento per prevenire o ritardare l'inizio - o rallentare la traiettoria - del MA. Ma sono stati valutati in studi clinici alcuni anticorpi che eliminano le placche, colpendo l'amiloide-beta. Anche se tali anticorpi sono promettenti, a volte hanno l'effetto collaterale di infiammare e gonfiare il cervello.

Tuttavia, gli anticorpi che colpiscono l'APOE potrebbero avere successo nel rimuovere le placche nelle persone e un po' meno probabilità di innescare una risposta immunitaria distruttiva, ha detto Holtzman: "Gli anticorpi anti-amiloide si legano alla maggior parte delle molecole presenti nella placca, ma l'anticorpo anti-APOE prende di mira solo un piccolissimo componente della placca. Questo significa che potremmo trovare meno attivazione immunitaria, e potremmo non vedere gli effetti collaterali indesiderati".

I ricercatori stanno pianificando ulteriori studi per determinare se anticorpi simili sono sicuri e possono essere abbastanza efficaci da essere utilizzati nelle persone.

Nota:  Fan Liao, Hong Jiang e David M. Holtzman detengono un brevetto depositato dalla Washington University e dalla Denali Therapeutics per gli anticorpi anti-APOE concessi a Denali. Holtzman è consulente di Genentech, AbbVie, Eli Lilly, Proclara e Denali.